上海CMC培训美国的新药调查申请IND与新药上市申请NDA课件

美国的新药调查申请(IND)

与新药上市申请(NDA)Chi-wanChen,Ph.D.()辉瑞公司AAPS/CPA工作组

(CMC):质量监管和科学要求及战略中国上海2010年6月28-29概要美国的新药调查申请(IND)是如何监管的?美国的新药上市申请(NDA)是如何监管的?IND与NDA之间在药学信息(CMC)要求上的不同FDA与IND赞助者/NDA申请者之间的会面药品开发与呈交采用最低限的方式还是加强的,质量源于设计

(QbD)的方式FDA关于QbD的CMC试点项目可比性方案总结2新药调查申请(IND)是什么及

其如何受到监管?法律:《食品药品与化妆品法案》505(i)对于有资格的专家专为研发所用的药,免除NDA或简化新药上市申报(ANDA)的要求申请这一豁免被称为新药调查申请(IND)和其他药品申请不同的是，IND既不会被批准也不会被否决.结果是，临床研究要么可以开始要么出于安全原因暂不进行。对于新的IND，要有30天的安全等待期。换句话说，FDA有30天的时间就其安全性做出决定.3IND是什么及其如何受到监管?（续）还有很多针对业界的指导，包括“一期IND研究的内容与格式，包括已知化学结构的，治疗用，生物技术来源的制剂”(1995)“《处方药申请付费法案》产品赞助者申请者(与FDA的)正式会见”(2000)“人类用药和生物制剂药学信息的会见”(2001)“二期和三期IND研究的药学信息”

(2003)“适用于一期研究用药的CGMP”(2008)审批人员的很多政策和程序手册(MaPP)*PrescriptionDrugUserFeeAct5药物审评与研究中心(CDER*)

收到的原本IND年#商业

INDs#非商业

INDsIND总数

2000419

97413842001509

99514042002417133817552003391

9721363

2004**62112161837

2005**63712971936

2006**71311501863

2007**n/an/an/a*

**包括治疗用的生物制品IND也从生物制品审批与研究中心（CBER）转入CDER6IND各阶段第一阶段:新药初次用于人类紧密监视，一般为20-80个病人或正常人被试者药物在人体内的代谢和药学作用增加剂量引起的不良反应有效性的早期证据第二阶段:受限制和管控的临床研究紧密监视，通常为几百个受试者目的是得到药物有效性的初期数据决定一般性的短期不良反应和风险第三阶段:扩大的，受管控的和不受管控的实验通常为几百个到几千名被试者目的为得到额外的有效性和安全性信息为外推到大众,并将此类信息转换为医师标签提供充分基础7IND

的内容

–一般性在以下文件中有阐述法规(21CFR312.23)很多的指导和手册(MaPP)IND通常要求包含以下三方面的信息，以确保可对该药物按照预期用途用于人类的安全性进行评估

临床方案和研究员名单动物或体外的药理和毒理研究药学信息

(CMC)9新药调查申请(IND)–

一个分阶段实现CMC的方法

FDA认识到随着IND的进展，原料药，药物，和剂型可能会改变信息分级，根据研究阶段研究时间长度药品是否新型第一阶段(参见第一阶段指导)简要描述原料药和产品的药学信息(CMC)，陈述CMC是否发出对人体潜在的风险的信号第二、三阶段(参见第二、三阶段指导)在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学(CMC)信息剂型/用药途径病人人群已知的或怀疑的风险10新药调查申请(IND)的稳定性数据–

CMC分阶段方法的范例

第一阶段足够的数据来支持临床研究的长度不需要详细的数据或稳定性方案不需要分析方法的验证第二阶段定义原料药和制剂的稳定性项目开发表示稳定性的分析方法第三阶段建立货架期的关键开发最终稳定性方案，用验证的分析方法11新药上市申请(NDA)是什么及

其如何受到监管?新药申请(NDA)是新药进入美国州际贸易之前按照法律规定必须获得批准的申请法律规定三种新药申请(NDA):505(b)(1)–一个包含全部安全性和有效性数据的新药申请NDA–1938年及1962年确立505(b)(2)–一个新药申请(NDA)含有不是来自申请人的安全性或有效性的信息，申请人对这信息没有引用的权利–1938年及1962年确立505(j)–一个简化的新药申请(ANDA)包含的信息表明申请的产品在原料药，剂型，…

,效力,…,等性能特点与以前获批的产品相同；也被称为仿制药

–1984年确立13NDA是什么及其如何受到监管?（续）505(b)(1)和(b)(2)按照治疗潜力将新药申请(NDA)的管理分类优先NDA申请的药物一旦获批，将对现有的治疗提供显著的益处，效果和/或安全6个月的审批时间标准NDA‘优先’以外其他的申请10个月的审批时间*

14法规:

美国联邦法规(21CFR)314节21CFR314.50:内容与格式(d)(1)CMC技术部分:原料药，制剂很多业界关于内容与形式的指导–采用ICH质量指导M4 一般性技术文件Q1A-E 稳定性Q2 方法验证Q3A-C 杂质Q5A-E 生物技术Q6A-B 规格Q8(R2) 药品开发FDA还有很多内部流程的手册*ManualsofPoliciesandProceduresNDA是什么及其如何受到监管?（续）15NDA内容

–一般性在以下文件中有描述法规(联邦法规21CFR312.23)很多指导和手册(MaPP)新药申请(NDA)的目标是为FDA审评人员提供足够的信息，使之能做出以下重要决定:药物的建议用途是否安全有效，药物的收益是否大过其风险药物的建议标识（药品说明书)是否恰当，应包含什么内容药物的制造方法和控制方法是否能够充分保证药物的认定,效力,质量,和纯度17ICH共同技术文件(CTD)的

质量部分格式

模块

2:质量全面总结模块

3:共同技术文件(CTD)的质量部分3.1.3目录3.2数据体3.2.S原料药3.2.S.1一般性信息3.2.S.2制造厂商3.2.S.3结构分析3.2.S.4原料药的控制3.2.S.5标准物质或材料

3.2.S.6容器密封系统3.2.S.7稳定性183.2.P制剂

3.2.P.1制剂的描述和构成

3.2.P.2药物开发

3.2.P.3制造厂商3.2.P.4辅料的控制

3.2.P.5制剂的控制3.2.P.6标准物质或材料

3.2.P.7容器密封系统3.2.P.8稳定性3.2.A附件3.2.A.1设施与设备3.2.A.2外源因子安全性评估3.2.A.3新型辅料3.2.R地区信息(美国)ICH共同技术文件(CTD)的

质量部分(CTD-Q)格式（续）

19药品注册和

NDA审批时间表优先NDA6个月;标准NDA10个月FDA审批30daysfororiginalINDandmajoramendment(tothesameIND)‘先批准’补充NDA4个月;‘即刻有效

’补充NDA

6个月研发/注册SYNTHESPURIFICATIONANIMALTESTINGLongShortPhase1234Pre-ClinicalResearchClinicalStudiesNDA/BLA上市后不良反应报告18month?Avg:2-5yearsIND获批获批后改变NDA/BLA21IND与NDA之间关于CMC的区别ICH质量指导不应用于新药调查申请(IND),只应用于NDA药物研发信息不是IND各阶段都需要;NDA就需要原料药结构分析IND早期临床中只要部分数据支持提出的结构;相对的,新药申请

(NDA)中需要全面的结构分析原料药和制剂的规格IND由几个小批次中得来暂定的规格（如溶剂的安全水平）;相对的,NDA规格是建立在多个试点或全尺度的批次上，并经过统计的分析分析方法的验证IND只要科学上稳健的分析方法,不需要全面验证;相对的,NDA要全面验证22杂质IND时只要结构分析;相对的,

NDA时要结构分析并且定性工艺验证IND时不要求可在得到NDA批准以后完成稳定性方案第一阶段不需要有细化的方案稳定性数据和货架期IND时只要支持临床研究长度的数据;相对的,

NDA时要支持货架期的数据IND与NDA之间关于CMC的区别（续）23在会见中讨论的CMC问题范例二期结束会见独特的理化特性(例如:变形，对映体)初始材料的指定规格的途径杂质的定性稳定性方案溶解测试方法制造地点,灭菌流程容器/密封系统在临床研究前/中使用过的药品与NDA制剂之间的联系NDA前会见提出的NDA格式

(CTD-Q,eNDA)确认二期结束会见中提出的问题已经被充分解决稳定性数据数量和分析方法确认所有的设施都可接待GMP实地视察在三期中使用的药物与提出的NDADP之间的联系潜在的拒绝备案的问题25IND和NDA对于CGMP的要求CGMP法规,21CFR211节,08年7月修订一期的药物免除CGMP的要求，除非该药物已有二期或三期的研究或已经合法上市CGMP针对一期临床申请指导，于08年7月颁布认识到制造控制和控制程度在(1)临床研究的不同阶段中及(2)研究用制造和商业制造之间,确有区别建议恰当的质量控制程序以保证研究中药物的质量和安全性FDA继续在一般性CGMP的授权下及通过IND的审批对研究药物进行监管新药申请

(NDA)批准前的视察26U.S.FDA关于QbD的CMC试点项目**目标为参与的公司提供一个呈交表明QbD的药学信息的机会使FDA可以实施新的QbD概念状态2005年11月开始接受了9个原本NDA和2(3)个补充NDA批准了11个，1个因为非CMC原因撤回

共同因素呈交设计空间使用风险评估在公司质量体系下提出监管灵活的提案29对CMC试点中的观察**提出了很多不同的设计空间大多数包括制剂，有些包括原料药大多数包括流程参数,有些包括配方成分利用不同的实验技巧和数学模型开发有些在开发中用到风险评估使用各种各样的控制策略在线分析仪流程中检测而不是终产品检测使用PAT实时放行检测30CMC试点的结果**试点为业界和FDA提供了实践QbD的宝贵经验探索了呈交材料中QbD的元素风险评估设计空间建议灵活的监管方式实现基于风险的监管决定试点的学习合并入ICHQ8(R2)概念上的精益求精还在不断进行QbD在试点项目内外的应用31最近的QbD经验**QbD会议的数量和QbD申请不断增加2008年及2009年试点之外收到的包含QbD元素的申请12个NDA6个补充NDA新的提案中包含了挑战性的监管方式额外的经验有助于审批方式的一合并32可比性方案

–定义法规:21CFR314.70(e)可比性方案是描述下列各项内容的一个全面的，详细的计划建议变化的类型将要进行的测试和研究将使用的分析方法将实现的接受标准

表明产品质