阿加曲班呼吸科

达贝®—阿加曲班注射液COPD、肺栓塞患者抗凝治疗新选择1内容疾病相关背景：病因、诊断、治疗方案达贝是什么药？--成分、机理、特点、比较达贝能治疗什么病人？--指南、说明书、临床达贝怎么使用？--说明书、临床经验为什么说达贝有效、安全？--国内外临床试验2慢性阻塞性肺疾病COPD慢性阻塞性肺疾病：是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%～10%。COPD血栓前状态COPD患者血液流变学明显异常，表现为浓、聚、黏三大特点。由于缺氧、缺血和CO2潴留可刺激骨髓使红细胞压积增高，导致血液浓度升高，红细胞聚集性增强，造成COPD患者全血黏度升高，并且受感染、纤维蛋白原增高等因素的影响。COPD患者血液流变学有异常改变，且和血小板聚集、血小板功能亢进、促红细胞生成素增多及红细胞理化特性改变密切相关。研究表明COPD患者血浆纤维蛋白原水平也是反映体内血栓状态的一个指标。血浆纤维蛋白原含量增高是血栓形成的危险因素。静脉血栓形成三要素高凝状态恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症血管壁损伤创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管循环瘀滞（血流缓慢）房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞virchow's三角理论5

常用实验室检查指标高凝状态的诊断标准探讨，《临床荟萃》1994检验项目参考范围单位提示D-DD-二聚体0.00-0.50µg/mL↑PT凝血酶原时间11.0-14.0sec↓APTT活化部分凝血活酶时间20.0-40.0sec↓TT凝血酶时间10.0-21.0sec↓AT-Ⅲ抗凝血酶Ⅲ活性80-120%↓FIB纤维蛋白原2.000-4.000g/L↑FDP纤维蛋白原降解产物<5.00mg/L↑6DD具重要参考价值DD>500ng/ml➔进一步观察DVT/PEDICcancersepsiselderly,炎症,外科手术后…

OACefficacy500ng/ml………….排除VTE界值(0.5µg/ml)Cushman,Blood,2003,101,12437

GeertsWH,et.al.chest2008;133;381-453传统抗凝能降低DVT发生率，但DVT仍时有发生8DVT的早期抗凝治疗VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-9182012深静脉血栓形成的诊断和治疗指南组织因子

阿加曲班、水蛭素利伐沙班、磺达肝癸钠

纤维蛋白原纤维蛋白XIIa普通肝素低分子肝素9全球的使用情况1990年日本上市外周动脉血栓性疾病（1990年）急性脑血栓形成（1996年）。抗凝血酶缺乏或者减低病人进行血液透析（1996年）用于抑制II型HIT患者的血栓症。（2008年）2000年美国上市HIT病人血栓形成的预防和治疗（2000年）用于HIT或存在HIT危险的病人的PCI介入治疗术中抗凝（2002年）2001年韩国上市外周动脉血栓性疾病急性脑血栓形成2005年达贝®中国上市发病48小时内的缺血性脑梗死急性期《血液净化标准操作规程2010》推荐10化学性质SekarKethiresanMD,JinShiomuraSA,Ik-KyungJangMDphD,Argatroban,JournalofThrombosisandThrombolysis,13(1),41~47,2002分子量：52711新型小分子直接凝血酶抑制剂靶点：凝血酶阿加曲班催化活性位点12作用机制图13药代动力学及作用特点

血药浓度静脉用药后1-3小时，可达稳态血药浓度。半衰期很短（终端清除半衰期为39-51min），停药后短期APTT或者ACT即可恢复。代谢肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28141.不依赖抗凝血酶Ⅲ直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。凝血酶阿加曲班凝血酶ATⅢ肝素凝血酶纤维蛋白、肝素结合部位纤维蛋白原结合部位催化活性部位MarcelloDiNisio,M.D.,SaskiaMiddeldorp,M.D.,andHarryR.Büller,M.D.,DirectThrombinInhibitors,Thenewenglandjournalofmedicine,2006,11:1028-1040.152.深入抗凝分子量小，深入血栓内部灭活结合态的凝血酶。MarcelloDiNisio,M.D.,SaskiaMiddeldorp,M.D.,andHarryR.Büller,M.D.,DirectThrombinInhibitors,Thenewenglandjournalofmedicine,2006,11:1028-1040.163.安全性好阿加曲班在较宽的剂量范围内，不会引起aPTT的过度延长。TamaoY，etal;Jap.J.Pharm.Ther.1986;14:7–1217与其他抗凝药比较比较阿加曲班肝素低分子肝素磺达肝癸钠分子量5271200050001728作用靶点及方式IIa/不依赖AT-IIIIIa、Xa/依赖AT-IIIXa/依赖AT-IIIXa/依赖AT-III起效速度快快慢慢半衰期39-51min受剂量影响（40-90min）3.5h17h监测方法APTT/ACTAPTT/ACTXaXa免疫原性弱/无HIT强/HIT强/HIT弱/罕见HIT清除部位肝脏肾脏肾脏肾脏拮抗剂无鱼精蛋白鱼精蛋白不确定无18国内外指南对阿加曲班的推荐AAOS人工全髋关节或膝关节置换术患者症状性肺动脉栓塞症预防指南（2009）NICE降低院内静脉血栓栓塞症风险指南（2010）ACCP抗栓及溶栓治疗循证医学临床实践指南（第8版，第9版）中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南（2009）NCCN静脉血栓性疾病指南（2012）深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（2012）AHA大面积肺栓塞、深静脉血栓形成及慢性血栓栓塞性肺动脉高压治疗指南（2011）19阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选《抗凝药物的临床应用》史旭波,胡大一由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南2012》中华医学会外科学分会血管外科学组直接Ⅱa因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。20

内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议（2015）当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。《中国实用外科杂志》，2009，vol29，No10《内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议2015》中华医学会重症医学分会21

ICU病人深静脉血栓形成预防指南在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降>50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。《中国实用外科杂志》，2009，vol29，No10中华医学会重症医学分会22MichaelR.Jaff,M.SeanMcMurtry,StephenL.Archer，etal.ManagementofMassiveandSubmassivePulmonaryEmbolism,IliofemoralDeepVeinThrombosis,andChronicThromboembolicPulmonaryHypertension:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2011;123.Forpatientswithsuspectedorconfirmedheparin-inducedthrombocytopenia,anon-heparin-basedanticoagulant,suchasdanaparoid(notavailableintheUnitedStates),lepirudin,argatroban,orbivalirudin,shouldbeused.美国AHA对阿加曲班的推荐23MichaelR.Jaff,M.SeanMcMurtry,StephenL.Archer，etal.ManagementofMassiveandSubmassivePulmonaryEmbolism,IliofemoralDeepVeinThrombosis,andChronicThromboembolicPulmonaryHypertension:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2011;123.PatientswithIFDVTwhohavesuspectedorprovenheparin-inducedthrombocytopeniashouldreceiveadirectthrombininhibitor(ClassⅠ;LevelofEvidenceB

).InIFDVTpatientswithsuspectedorprovenheparin-inducedthrombocytopenia,werecommendinitialanticoagulationwithintravenousdirectthrombininhibitors(eg,argatroban,lepirudin),asforotherproximalDVTpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia.美国AHA对阿加曲班的推荐24用法用量1.预防血栓形成：1支Bid100ml生理盐水或葡萄糖注射液稀释每次2-3h静滴2.治疗血栓疾病：2支Bid250ml生理盐水或葡萄糖注射液稀释每次4-5h静滴3.疗程1～2周，连续使用不超过4周。100ml葡萄糖或生理盐水＋2～3h静滴10mg阿加曲班规格：20ml：10mg/支25