HER2阳性乳腺癌辅助治疗

HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗江西省肿瘤医院乳腺科孙正魁内容提要HER2是乳腺癌的独立预后因子分类中位生存期HER-2阳性3年HER-2阴性6～7年HER2阳性是乳腺癌的独立预后因子1.000.750.500.250累计生存率024487296120144无扩增扩增基因扩增:>10拷贝数无基因扩增:<3拷贝数临界值:不包括死亡时间(月数)Logrankp<0.001淋巴结阴性100806040200

0122436486072死亡时间(月数)HER2基因<3拷贝数HER2基因³3拷贝数对数秩检验p=0.001淋巴结阳性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型Metzger-FilhoO,SunZ,VialeG,etalJournalofclinicaloncology,2013,31(25):3083-3090.内脏转移（%）时间（年）P=0.003CASECASEPritchardetal.NEnglJMed2006;354:2103-11.FISH检测HER2基因扩增FISH检测HER2基因不扩增预测蒽环疗效：MA.5trial:CEFvs.CMFHER2是乳腺癌的疗效预测因子Hayesatal.NEnglJMed2007;357:1496-506.FISH检测HER2基因扩增FISH检测HER2基因不扩增预测紫杉疗效：CALGB9344:CA--Pvs.CAHER2是乳腺癌的疗效预测因子预测赫赛汀疗效：改变HER2+乳腺癌的自然病程1991-2007DawoodS.,etal.JClinOncol.

2009;28:92.HER2是乳腺癌的疗效预测因子HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗进展CMF蒽环类紫杉类靶向治疗1Weiss,R.B.,etal.(2003).JClinOncol21(9):1825-1835.2Fisher,B.,etal.(1990).JClinOncol8(9):1483-1496.3Mackey,J.R.,etal.(2013).LancetOncol14(1):72-80.4GoldhirschA,etal.ESMO2012:LBA6;SABCS2012:S5-2内容提要赫赛汀显著提高早期乳腺癌DFS和OSHERA联合BCIRG006B-31/N-9831FinHER0.61（0.43,0.86）0.65（0.47,0.90）0.66（0.57,0.77）0.43（0.17,1.04）0.70（0.57,0.85）0.67（0.54,0.82）0.68（0.58,0.79）0.62（0.56,0.68）0.44（0.24,0.82）0.56（0.48,0.65）研究相对风险（95%CI）相对风险（95%CI）DFSOSMeta分析，五项临床试验，13,493例早期乳腺癌患者，随访5-10年HER2+EBC使用曲妥珠单抗辅助治疗复发风险降低38%，死亡率降低34%DahabrehIJ,etal.TheOncologist.2008;13(6):620-630.随访证实赫赛汀耐受性良好DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525;PerezEA,etal.SABCS2012.;SlamonD,etal.2011;.HERA

B-31/N9831联合分析

BCIRG006H1year

ACPH

ACDH

TCH4.1

NR

18.0

8.6严重CHF,%心源性死亡,%LVEF下降,%a分组EBC研究LVEF：左室射血分数

a：由于不同的评估标准，数据不具可比性1682

2028

1068

1056n0.8

1.9

1.9

0.40

0.1

0

0赫赛汀在EBC多个大型临床研究中心血管耐受性情况随访年数8

8.4

5HER2阳性乳腺癌治疗指南推荐St.Gallen共识NCCN指南中国抗癌协会指南HR*+/HER2+化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗HR*-/HER2+化疗+抗HER2治疗内容提要曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的研究研究方案DFSOSHR(95%CI)P值HR(95%CI)P值HERA8年随访1CT±RTCT±RTH0.76<0.00010.760.0005NCCTGN9831/NSABPB-31

10年随访2AC→THAC→T0.60(0.53–0.68)<0.00010.63(0.54–0.73)<0.0001BCIRG006

5年随访3AC→THAC→T0.64(0.53–0.78)<0.0010.63(0.48–0.81)<0.001TCHAC→T0.75(0.63–0.90)0.040.77(0.60–0.99)0.0381.GoldhirschA,etal.ESMO2012;2.PerezEA,etal.SABCS2012.;3.SlamonD,etal.2011曲妥珠与化疗（NCCTGN9831）

：序贯vs.联合多中心、随机III期研究主要终点：DFSA多柔比星C环磷酰胺T紫杉醇H曲妥珠单抗浸润性乳腺癌HER2阳性I-III期N=3505术后随机……1年……1年PerezEA,etal.JClinOncol2011;29:4491-4497.曲妥珠单抗与化疗(NCCTGN9831):序贯vs.联合10080604020010325476010325476OS(%)DFS(%)10080604020时间(年)时间(年)ACTHH(n=949)5年84.5%ACTH(n=954)5年80.1%ACTHH(n=949)5年91.9%ACTH(n=954)5年89.7%DFSHR=0.7795%CI:0.53-1.11P=0.022OSHR=0.7895%CI:0.58-1.05P=0.102曲妥珠单抗序贯比联合化疗可降低复发风险达23%(P=0.022)*曲妥珠单抗序贯比联合化疗未能显著降低死亡风险(P=0.102)分组CHF发生率AC-TH(570)3.3%AC-T-H(710)2.8%APHINITY：曲妥珠+帕妥珠辅助主要终点：浸润性DFS次要终点：浸润性DFS包括继发非乳腺癌；DFS、OS、RFS、无远处复发间期、心脏安全性、总安全性、QOL201120122013–202320242011年11月：首例患者预计完成：2024年8月抗HER2治疗1年(52周)术后7周内随机第2组手术第1组R中心确认HER2状态曲妥珠单抗帕妥珠单抗AT或TC6-8个周期曲妥珠单抗安慰剂10年随访1周内开始治疗6-8个周期AT或TC/ct2/show/NCT01358877.辅助/新辅助化疗方案优选方案：AC-TH±P或TCH±PNCCN指南解释：T2或N1的早期病人可使用帕妥珠单抗新辅助未使用过帕妥珠单抗的病人可在辅助阶段使用其他方案：AC--多西他赛+曲妥珠单抗±帕妥珠单抗*FEC--多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*FEC--紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*紫杉醇+曲妥珠单抗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛--FEC*帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇--FEC*延迟用药是否获益：HERA研究HER2-阳性可手术乳腺癌(IHC3+和/或FISH+)（n=5102）手术+(新)辅助化疗+

放疗赫赛汀q3wx1年（n=1703）观察组（n=1701）赫赛汀

q3wx2年（n=1698）2005年中期分析885例交叉接受赫赛汀治疗469继续留在观察组最终1698例患者初始分配至观察组1354例患者无病生存延迟使用赫赛汀一年辅助治疗仍有显著DFS获益1008060402000无病生存患者

(%)612182430364248观察组:2005年5月16日时无病生存患者随机分组后（月）1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择赫赛汀治疗患者469468455438408388358302232未选择赫赛汀治疗患者交叉入组患者开始治疗中位时间：22.8个月选择交叉治疗vs.无交叉治疗：校正后HR=0.68，P=0.0077GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS25内容提要OutcomesforT1a/bN0HER2+TumorsHER2状态n5年RFS阳性9877.1%阴性86793.7%JClinOncol.2014;32(20):2142-50HER2状态n5年DFS阳性25583.3%阴性312789.1%JClinOncol27:5700-5706.JClinOncol.2010Oct1;28(28):e541-2AERIOretrospectivelyreviewed2002~2008APT：研究设计HER2+ER+或ER-淋巴结阴性肿瘤小于等于3cm入组406例入组P80mg/m2T2mg/kg12周期单周方案T6mg/kg*13周期三周方案RuddyKJ,etal.2013SABCSP3-08-05.*剂量可调整为2mg/kgIV单周持续40周**完成紫杉醇化疗后可开始放疗及内分泌治疗患者特征N%年龄<501323350-7023357>704110原发肿瘤大小T1a≤0.5cm7719T1b>0.5-≤1.0cm12431T1c>1.0-≤2.0cm16942T2>2.0-≤3.0cm369患者特征N%组织学分级I高分化4411II中分化13132III低分化22856HR状态（ER和/或PR）

阳性27267

阴性1343350%50%TolaneySM,etal.SABC2013AbstractS1-04.APTtrial：DFS曲妥珠单抗用于HER2阳性小肿瘤NCCN指南及StGallen共识NCCNguidelinesforbreastcancer2014v2治疗阈值为T1b,也有部分专家认为HER2阳性肿瘤不论大小均应适用曲妥珠单抗辅助/新辅助化疗方案优选方案：AC-TH±P或TCH±PNCCN指南解释：T2或N1的早期病人可使用帕妥珠单抗新辅助未使用过帕妥珠单抗的病人可在辅助阶段使用其他方案：AC--多西他赛+曲妥珠单抗±帕妥珠单抗*FEC--多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*FEC--紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*紫杉醇+曲妥珠单抗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛--FEC*帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇--FEC*内容提要Her2+型--pCR的意义JClinOncol30:1796-1804荟萃分析DFSinHER2+tumorFDA：CTNeoBCMeta-analysis，pCR率1TRIALSPatients(n)GBG/AGO:7：6377NSABP:2：3171EORTC/BIG:1：1856ITA:2：1589Total#patients：12993Study[ref.]nStageNeoadjuvanttherapypCRrate%(definition)MDAnderson[Buzdaretal.42II-IIIAP/3weeks(4C)→FEC(4C)±concomitantweeklytrastuzumab65%versus26%(ypT0/isypN0)NOAH[Giannietal.2010]235OnlyLABC(26%cT4d)A+P/3weeks(3C)→P/3weeks(4C)→CMF(3C)±concomitant3weekstrastuzumab38%versus19%(ypT0/isypN0)GeparQuattro[Untchetal.2010]445II-III(10%cT4d)EC×4→D[X]+concomitanttrastuzumab/3weeks40%(ypT0/isypN0)HannaH[Ismaeletal.2012]596II-IIID(4C)→FEC-75(4C)+concomitant3weekstrastuzumabintravenouslyorsubcutaneously34%versus39%(ypT0/isypN0)RandomizedphaseIIItrialsofchemotherapyandtrastuzumabintheneoadjuvantsettingACOSGOZ1041：HER2+可手术BC(N=282)FEC→P+T(n=140*)P+T→FEC+T(n=142)

R5-FU500mg/m2表柔比星75mg/m2环磷酰胺500mg/m2d1，21d×4紫杉醇80mg/m2/w×12曲妥珠单抗4mg/kg-->2mg/kg每周×11术后q3w×40w主要入组标准：肿瘤大小>2cm、淋巴结阳性、左心室射血分数>55%主要终点：pBCR

(乳腺)次要终点：pBNCR

(乳腺+淋巴结)、安全性两组患者在年龄，肿瘤分期和HR状态(HR阴性：40%)方面均衡BuzdarA,etal.2013ASCOAbstract502.*其中2例患者未接受治疗而提前退出ACOSGOZ1041：pCR乳腺的病理学缓解率组1N=138组2N=142p值乳腺pCR56.5%54.2%