不同胰岛素促泌剂对细胞分泌的影响

与其他促泌剂比较：瑞格列奈治疗能恢复2型患 不同胰岛素促泌剂对胰岛细分泌胰岛素的影 目方以静脉萄糖耐试(IVGT)不时相胰岛素泌曲下积(AU)评6名健康者和10例初2型者胰岛0.5mg5mg5mg2.5mgIVG时09mi1910inA080i结在两组受试者中，4种药物皆使胰岛素U0180min明显增加且大于安慰剂组(均P<0.05瑞格列奈使胰岛素U019min明显增加并高于安慰剂组(P<0.05)；格列吡嗪速释片及控释片也使胰岛素AU019min增加，但两者增加比例均无统计学意义(均P>0.05)，相反促进胰岛素A19180min作用更明显(均P<0.05)。而格列本脲对胰岛素AU19min作用甚微，对胰岛素A19180min作用最大。结瑞格列奈以促进胰岛素1相分泌为主，格列吡嗪对胰岛素122正常人接受静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)时，很快出现具但持续时仅数分钟的岛素1相分泌，其后是2相分泌，由于血糖水平随即下降，故正常人胰岛素的2相分泌曲线较为低平。但如果人为地造成了持续高血糖状态，则显露其更大的胰岛素分泌能力，故出现平缓上升且维持达数2相分泌。胰岛素1相分泌反映了胰岛细胞贮备的胰岛素对急性血糖刺激反应的能力，因而在维持餐后血糖的稳态中显得尤为重要。因此，胰岛细胞功能异常尤其是1的异常在2型发生中起要作用。此，本研究较4()(达)、格列吡嗪控释片(瑞易宁)和格列本脲(优降糖)对胰岛素分泌尤其是1相分泌作用的异同。

对象和方 一、研究对6名健康者(男2，女4)和10例2型患者(男5，女5)参加此项试验。组入选条是：初发2型(按1999年WHO诊断及型准)仅饮治、HbA1C≤7.5%、体重指数(BMI)≤25kg/m2、无血管并发症，受试者签署二、研究方每位受试者都口服安慰剂、0.5mg诺和龙®，5mg美吡达5mg瑞易宁，2.5mg优降糖15IVGTT7-12日作为洗脱期。IVGTT的方法是：试验前3天，受试者饮食中每日碳水化合物含量不少于200g，并禁烟酒，睡眠充足，避免情绪波动及剧烈体力消耗。经隔夜禁食10小时，试验于次日清晨8:00开始。先于双侧肘前静脉留置套管针，一侧静脉推注葡萄糖，另一侧采血。在2分钟内按300mg/kg体重静脉推注50%葡萄糖，推注葡萄糖即刻0分钟，以及推注后2，4，8，19，22，30，40，50，70，90，180分钟

血糖6血糖42 三、检测方 血糖测定采用葡萄糖氧化酶法。胰岛素测射免疫分析法RA，试剂盒购自DiagnosticSyste四、统计5AU胰岛素 0-180 0-19 表胰岛素1相分泌水平，胰岛素AUC19-180mn代表胰岛素2AUCAUCx±s表示，胰岛素AUC经取平方根处理，使之为正态分布后以x±sSPSS10.0析、各药物间的两两比较用q检验。 一、两组一般临床资岁]、BMI[(239±12)g/2(24.±0.9)kg/m素值[(8.45±2.33)mU/L和(4.75±2.04)mU/L]差异均无统计学意义。但2型组的基础血糖(8.45±2.33)mmol/高于健康组(5.67±0.94)mmol/l(P<0.05)。二、各药物作用下的血糖水平(图

瑞格列奈0.5格列本脲2.5格列吡5格列吡嗪控释片注IVGTT静脉葡萄糖耐量A健康者(n=6)；B2型(n=图1对象IVGTT时血糖变表12型患者和健康者在各种胰岛素促泌剂作用下-组 例 0-19 0-180健康 6265.0±18.71107.4±39.4瑞格列奈6208.9±28.2*826.0±145.4*格列本脲6217.3±12.1*887.2±79.9*格列吡嗪控释片6214.5±15.7* 倍。表1示诺和龙®、优降糖®、瑞

格列吡

宁®、美吡达®分别使健康对照组的血糖 m

2型安慰 2下降21.2%，18.0%，19.1%，14.0%(均P<0.01)；血糖

1)，19.2%(P0.05)，而4种药物间差异无统计学意义；组中，血糖AUC0-mi下降25.5%，19.6，23.3%，30.3(均P<0.01)；血糖AUC0-180mi下降.53.4.

格列本 1格列吡嗪控释 1格列吡 1注AUC:曲线下面积；其他略语同图1*P0三、各药物作用下的胰岛素水平(图健康者在静脉推注葡萄糖后，在19分钟内很快地出现胰岛素分泌，为胰岛素1相分泌，随之出现2相分泌。与安慰剂相比，4种药物皆可使胰岛素曲线明显抬高，前19内由高至低依次为诺和龙®、美吡达®、瑞易宁®、优降糖，而在2相分泌时间段中，优降糖®组的胰岛素分泌曲线上升至最，诺和龙®组则处于最低平位。2型组在静脉推注葡萄糖后，胰岛素0-19分钟曲线较平坦，不显著且滞后，提示1相分泌功能受损。诺和龙®组胰岛素0-19分钟曲线明显抬高，而美吡达®、瑞易宁®组曲线有升高趋势，但优降糖®作用甚微。优降糖®组胰岛素曲线19-180分钟上升至最高位，而原处于最的诺和龙19-8分曲逐下。健康者组 组服安慰剂时的基础胰岛素1相分泌

图2两组对象IVGTTＡ格列格列吡5胰岛胰岛素 B

1.6.0mL inP0.052相分泌水平(胰岛素AUC19-180m)28.45±7.44、7.9±1.6)mUL-min(表2，P<0.05)瑞易宁®和优降糖®皆使胰岛素AU0-C180min安慰剂组分别增加1、.、90和35.93%(均P<0.05)，但4种药物间差异无统计学意义。与此相似，2型组中4种药物也明.%19mi%.0%132%、1.2%与安慰剂差异无统计学意义(表2)。胰岛素AUC19-180mn明显增加，与安慰剂比较分别增长.P<0.01)、39.79%P<0.05)、52.48P<0.01)，而诺和龙®与慰剂间差异无统计学意义(P>0.05)。2型组中3种磺脲类药物的胰岛素AUC19-180min增长率分别是37.21%、26.65%、21.91%(均P<0.05)。诺和龙®增长15.62%，与安慰剂间差异无统计学意义(P>0.05)。0-19患者服用诺和龙®后，平均胰岛素1相分泌水平(AUC)达到了21.99±9.80)mU·L-mi健康组服用后为(23.21±5.33)mU·L-mi。前者稍低于后者，但两者差异无统计学意0-19

胰岛胰岛素5 注略语同图1；A健康者(n=6)；B2型(n=四、胰岛素分泌增长率对将各药物作用下各采血点的胰岛素水平与安慰剂的差值与安慰剂相比，得到胰岛素分泌增长率。如图3所示：健康者组，诺和龙®促进胰岛素分泌增长作用主要体现在0-19分钟，而在2相分泌时段增长率较低。美吡达®和瑞易宁在0-19分钟内也有一定的促进作用，但在2相分泌时段增长率又有上升，优降糖则在0-19分钟内增长率最小，19-180分钟内增长幅度明显上升。2型者服用4种药物后的胰岛素增率化同健康组基本一致。五、各药物作用达峰时间比安慰剂组分泌延迟，出现在2相分泌时段。诺和龙®可使胰的皆未提前。1i，)组 例 健康安慰6瑞格列6格列本6格列吡嗪控释6格列吡2型6安慰瑞格列格列本格列吡嗪控释格列吡注a岛素AUC取平方根表示1和图1列奈比较，*P005P0图3两组对象IVGTTＡ0- B0- 瑞格列奈0.5格列本脲2.5格列吡5注略语同图1；A健康者(n=6)；B2型(n=

讨 本实验中，组基础胰岛素1相分泌明显低于健康组，提示患者胰岛1相分泌功能受损，而两组基础2相分泌水平差异无统计学意义，可能是由于入选的患者胰岛素促泌剂的应用仍是目前临治疗2型的重要。本试验比较了4种胰岛素促泌剂：瑞格列奈、格列吡嗪速释片、格列吡嗪控释片、格列本脲对胰岛素分泌尤其是1相分泌水平的影响。本试验在证明4种药物皆有明显降糖作用的同时，证实它们不论在健康者还是2型患者，皆可明显刺激总胰岛素分泌量增加，说明它们都是有力的胰岛素促泌剂。本试验的意义在于，利用IVGTT评价4种药物对胰岛素12相分泌作用的异同。发现瑞格列奈使胰岛素AUC0-19mi显增加，不仅显著大于安慰剂，且明显高于其他3种磺脲类药物，而对胰岛素AUC19-180min素分泌的早期阶段，以恢复1相分泌为主，但其促分泌作用维持时间不长，对2相分泌作用不强，而另3种磺脲类药物能持续地引起胰岛素分泌，即2相分泌为主。格列吡嗪速释片和格列吡嗪控释片也使胰岛素AUC0-19min1相分泌的作用，并分别使2相分泌增加52.48%、39.79%(健康者组)和21.91%、26.65%(组)，说明这两种药物对1相和2相分泌皆有促进作用。格列本脲对胰岛1相分泌的影响甚微，但使2相分泌胰岛素AUC1918min提高了56.31%(72%)效。2型患者接受瑞格列奈治疗后，1相胰岛素水平与健康组间的差异无统计学意义，提示在一定程度上能恢复患者缺失的胰岛1相分泌功能。磺脲类药物是一种应用时间最长，种类最多的口服降糖药，有比较强大促胰岛素分、作，遗憾的是，它起效较缓慢，作用达峰时间往往超过进餐时间，与血糖上阶段，容易致低血糖。对胰岛1相分泌作用甚微，无法适时纠正餐后高血糖。胰岛素不成比例地、非按需(血糖水平)释放，容易引起迟发的胰岛素血症导致多种心管，包血压和脂类代谢紊乱，时引重加趋。瑞格列奈是第一个被FDA批准的餐时血糖节。一个有效的餐时血糖调节剂应具备一系列药代动力学特征，包括起效足够快，15分钟起效，作用时间短，口服后，在人体内30-50分钟达到最高血药浓度，半衰期约1小时，通过肝内P4503A4同功酶系统代谢成3种无降糖活性的代谢产物，4

小时后基本代谢清除，药物与受体作用不延迟，不持续至空腹阶段。依赖葡萄糖介导的促胰岛素释放作用而避免低血糖KATP通道，但与胰岛细胞胞膜的结合位点和磺脲类药物有所不同，前者受体的相对分子质量为36000的蛋白，而后者如格列本脲受体的相对分子质量为177000。瑞格列奈对功能受损的胰岛细胞能起到保护作用，恢复胰岛素的生物合成。有离体动物实验证明：瑞格列奈仅在3-10