宫颈癌筛查策略(林少叶)

宫颈癌筛查策略与技术妇产科门诊林少叶正常宫颈的概念子宫颈位于子宫下部，近似圆锥体，长2.5～3cm，上端与子宫体相连，下端深入阴道。阴道顶端的穹隆又将子宫颈分为两部分：宫颈突入阴道的部分称宫颈阴道部，在阴道穹隆以上的部分称宫颈阴道上部。宫颈的中央为前后略扁的长梭性管腔，其上端通过宫颈内口与子宫腔相连，其下端通过宫颈外口开口于阴道。内外口之间即宫颈管。宫颈外口未生育女性呈圆形，经阴道分娩生育过的妇女呈横裂形。

HPV感染与宫颈癌•HPV是世界上非常常见的一组病毒（如同流感病毒）；•

已发现有1百多种亚型，其中至少有13种与宫颈癌有关（即高危型）；•HPV主要通过性接触感染，大多数人在首次性行为后 短期感染；•宫颈癌是通过性接触感染某些高危型HPV后引起；•16and18型HPV引起70%宫颈癌和宫颈癌前病变；•已有证据表明HPV与肛门癌、外阴癌、阴道癌和阴茎 癌有关.•宫颈癌是女性第二常见的癌症，估计每年全球有53万 新病例，27万妇女死于宫颈癌；其中85%的死亡发生在 中低收入的国家；•HPV16and18型疫苗已获准在许多国家使用中国卫生统计年鉴,2010)6420

我国宫颈癌发病率变化趋势（1/100000)16141210 81999200020012002200320042005200620072008（中国卫生统计年鉴,2010)中国每年子宫颈癌新发病例为46,000(WHO估计)中国每年新增大约13万中国妇女患上宫颈癌，并有超过4.3万中国妇女死于宫颈癌*。中国的宫颈癌患者占全世界的1/5英国研究报道：白种人发生率在8.2～8.7/100,000.黑人6.3～11.2/100,000,亚洲人3.6～6.5/100,000*乔友林教授，中国医学科学院肿瘤研究所流行病学研究室主任NationalCancerIntelligenceNetworkandCancerResearchUK.宫颈癌发展过程HPV感染率•WHO估计全球范围内，性活跃妇女其终生感染HPV的风险会在50%以上；•2000年美国估计在15-24岁性活跃男女中大约有25%的人感染HPV•我国高发地区（山西）农村的一项以人群 为基础的调查发现15-24岁女性高危型HPV

感染率为13%HPV有两个发病高峰与HPV有关的疾病高危型HPV按照感染频率从高到低的顺序：

16，18，45，31，33，52，58，35，•其中的16型和18型与以下疾病有关： ～70%的子宫颈癌和宫颈高度不典型增生（CINII/III）病例 ～25%的CIN1病例

与HPV有关的疾病低危型HPV按照感染频率从高到低的顺序：

6，11，40，42，43，44，54其中的6型和11型与以下疾病有关：•••

～90%的生殖器疣

9%～12%的宫颈低度不典型增生（CIN1）病例 大多数复发性呼吸道乳头状瘤病HPV还与80%外阴/阴道上皮内瘤样病变相关。宫颈癌高危妇女人群••••••有多个性伴侣性生活过早HPV持续感染免疫功能低下卫生条件差性保健知识缺乏HPV检测在子宫颈癌筛查中意义1.HPV持续感染：在未感染过相关HPV的女性中，

6~12月的间隔时间内连续2次或以上HPV阳性；2.持续感染期中位清除时间•HPV16型:13.7个月•HPV18型：11.3个月3.连续两次HPV阳性：10年内CIN3的发生率20%；4.连续两次HPV阴性：10年内CIN3的发生率2.3%，5年内仅为0.5%；WHO（2005年）推荐筛查••••••35岁以上开始25～49岁3年筛查一次50岁以上5年筛查一次65岁以上不需筛查30岁以下不推荐HPVDNA作为筛查VIA/VILI不推荐用于绝经后妇女筛查方法的进展••••••1948年1996年1998年2000年2006年2009年细胞学（Papsmear）液基细胞学 细胞学TBS描述性诊断

HPV检测 宫颈疫苗

cobasHPV分型检测（16/18,其他12种高危型）、careHPV筛查：三阶梯1.细胞学检查：（液基）高危型HPV检测（HR-HPV）：（16/18型）2.阴道镜：取材（组织病理）、宫颈管诊断性刮宫或

锥切（不满意阴道镜时）；3.病理学诊断：（金标准）缺乏细胞学能力地区，可选用VIA/VILI、阴道镜、病理。IARC研究结论：宫颈癌筛查可以降低80%以上的死亡率•VIA阳性（1次/年）VIA阴性VILIVILI阳性

VILI阴性筛查>=CINII相应治疗阴道镜检查常规筛查

（1次/年）《中国癌症筛查及早诊早治指南》《生殖道感染技术防治指南》正常

异常,做病理<=CINI初级检查流程图

VIA/VILI肉眼观察*<=CINI>=CINII相应治疗

常规筛查（1次/年）正常异常,做病理

筛查（1次/年）Cyto≤ASC-USCyto≥ASC-H传统巴氏涂片HPV

阴性

筛查（1次/3年）HPV阳性 阴道镜检查简易HPVDNA检测或一般检查流程：简易HPVDNA检测或传统巴氏涂片子宫颈癌前病变筛查与处理（WHO2013“即筛即治”策略：）

有筛查项目吗？

无 无无

VIA试验

有，VIA

有条件开展HPV检测？

有有足够资源支持筛查后续相关检测？

HPV检测

HPV检测后VIA冷冻疗法和/或LEEP疗法必须纳入“即筛即治”流程

有，细胞学检查+阴道镜是否满足筛查质量要求（培训、覆盖范围和随访）？

有

细胞学或HPV检测 后阴道镜检查WHO“即筛即治”策略产生背景•估计每年有1～2%的女性患CIN2及以上（HIV阳性可达10%）•“三阶梯”筛查需要专业水平较高的医务

人员和实验室设备和阴道镜；•细胞学筛查成本高，覆盖率低•阴道镜和病理技术人员不足，需转诊至上级医疗机构；•较长时间等待结果。•适于低和中等收入的国家HPV阴性Cyto**≤ASC-USHPV阳性Cyto≤ASC-USHPV阴性Cyto≥ASC-HHPV阳性Cyto≥ASC-H

常规筛查（1次/5年）

常规筛查（1次/年）≥CINII相应治疗

阴道镜检查

正常

异常,做病理

≤CINI

常规筛查（1次/年）最佳筛查方案流程图

HPVDNA检测*+液基细胞学•年龄<21岁̣无需筛查̣̣

年龄在21-29岁 年龄在30-65岁 年龄>65岁 子宫切除后已接种HPV疫苗细胞学筛查（3年一次）首选

HPV联合细胞学筛查（5年一次）可接受 细胞学筛查（3年一次） 之前筛查有足够良好结果后无须筛查 无需筛查

遵照不同年龄段的筛查建议（与未接种疫苗妇女相同）ASCCP/ACS/ASCP共同发布宫颈癌筛查新指南(2012)HPV检测联合细胞学（美国）2012年EUROGIN推荐：单独采用高危型HPV检测做初筛年龄组筛查频率25首次筛查时间25~49每3年1次50~64每5年1次65+50岁后再没有进行筛查或近期的筛查结果异常英国宫颈癌筛查策略(2010)http://www.cancerscreening.nhs.uk/筛查方法：1.液基细胞学、阴道镜、病理2.HPV检测（2013试点）：初筛结合ASCUS分流（16型+或18型+）阴道镜、病理我国的筛查制度开始筛查时间经济发达地区25-30岁经济欠发达地区35-40岁停止筛查时间常规筛查者,>65岁不需进行宫颈筛查筛查间隔每年一次连续两次细胞学阴性,可3年一次连续两次细胞学和HPV阴性,可

5-8年一次•Mar.2013AmericanJournalofObs&GynHPV(16/18分型)以HPV检测为主的筛查策略（10种筛查 策略比较研究：美国）

常规筛查 阴性1年后随访 阴道镜

阴性≥ASCUS

16/18+阳性其他12型+

阴道镜细胞学筛查方案优点不足HPVDNA检测+液基细胞学巴氏涂片快速HPV检测(careHPV)PCR-HPV分型检测VIA/VILI灵敏度98%，漏诊率低费用适中灵敏度较高90%，客观，费用适中,短期可知检查结果灵敏度和特异度高；高危亚型+低危亚型费用低,易操作，当时可知检查结果，适合国情费用高(500元/例)用于发达地区假阴性率高，需要可靠细胞技术队伍特异度85%+-，转诊率高实验室要求高，费用较高费用低；灵敏度低、主观性强、技术需要规范，每年开展以避免漏诊子宫颈癌筛查方案比较。卫生部办公厅关于印发《医疗机构临床基因扩增管理办法》的通知卫办医政发〔2010〕194号第四条卫生部负责全国医疗机构临床基因扩增检验实验室的监督管理工作。各省级卫生行政部门负责所辖行政区域内医疗机构临床基因扩增检验实；第六条医疗机构向省级卫生行政部门提出临床基因扩增检验实验室设置申请，并提交以下材料：第七条省级临床检验中心或省级卫生行政部门指定的其他机构（以下简称省级卫生行政部门指定机构）负责组织医疗机构临床基因扩增检验实验室的技术审核工作操作极其简单，无需DNA提取、PCR扩增试剂按序数和颜色双重标记，避免操作失误；图像化的显示界面，简单直观；试剂使用时混匀即可用；无需纯净水制造装置试剂无需冰箱保存，在4-25℃可保存12月；样本无需冰箱保存，在15-30℃可保存14天，2-8℃保存30天；实验环境温度可为15-40℃，无需空调；操作空间仅需：140cm宽*64cm深*64cm高；可用电池供电，实现便携和可移动性。careHPV——简便筛查技术的选择•••••目前我国细胞学仍为首选筛查方法是否采取HPV检测做初筛？（试点中）不具备细胞学条件时，可用VIA/VILI初筛HPV+VIA/VILI？阴道镜不是筛查方法（易过度处理）筛查发现异常的机会（WHO）年龄25～65岁，未做过筛查的妇女•LSIL：3～10%•HSIL：1～5%•浸润癌：0.2～0.5%

子宫颈癌防控保障措施宫颈癌防控策略：三级预防1.2.3.••4.

政府重视、经费投入（公共卫生项目、社会资源）； 个人、家庭和社区防癌（倡导和社区动员）； 技术能力和组织管理（卫生系统） 人员专业知识（妇科、细胞学、病理） 相关的基础设施信息管理系统（个人健康档案、随诊记录、数据统计分

析）5.质量控制实施计划（人员、流程）子宫颈癌检查项目面临的挑战•政府投入不足（培训、信息管理）；•妇女主动筛查率低，需大量组织动员工作；如何提高自愿筛查率？定期体检的健康行为？•宫颈脱落细胞取材、涂片、染色等不规范；•基层普遍缺少细胞学/病理专业人员，阳性检出率低；•筛查试剂质量？HPV检测方法的选择与质量控制？•阴道镜设备质量？指证？过度活检和处理•谁做培训和质量控制？（包括第三方检测）•信息系统：个人健康档案、异常者治疗和随访（如何保证3～5年查一次？）•HPV检测可能会增加过度诊断？过度处理？

宫颈癌预防性疫苗基本原理•HPVL1基因表达产生的L1衣壳蛋 白能够自我组装成病毒样颗粒

(virus-likeparticle，VLP)；•VLP在立体结构以及抗原性方面 都与HPV相似，但不包含HPV的致癌DNA，所以不具有完整HPV病毒颗粒的感染性，却具有刺激机体产生中和抗体的能力。预防性疫苗均源自HPV衣壳蛋白组装成的VLP的国家/地区44GARDASIL™1Cervarix™2HPV类型VLP含量（μg）表达系统 佐剂 免疫量美国批准上市时间

20/40/40/20μg

酿酒酵母

AAHS

无定型羟基 磷酸铝硫酸盐(MerckandCo.,Inc.)

0.5ml 2006年6月

20/20μg

昆虫细胞-杆状病毒

AS04

氢氧化铝+3-去乙酰单磷酰脂质A (MPL,Corixa/GSK)

0.5ml 2009年10月

120（除中国外）

102（除中国外）HPV预防性疫苗61116181618已获得批准.HPV16/18

40/20μg

大肠杆菌 铝佐剂

0.5mlI