战略VIII：羰基缩合反应导论

8.3战略VIII：羰基缩合反应导论

我们把诸如（1）,（2）和（3）之类的化合物作为1,3-二官能团化合物归集成一组，因为重要的是官能团的位置而不在于它的类型。我们的逻辑是，官能团都可从醇，酮（或醛），或酸通过取代反应衍生出来。还有，这三种化合物可通过氧化或还原而相进行转化。利用FGI和C一X切断倒退至只具有合适氧化级的含氧官能团的基本骨架，然后再用我们打算要讨论的二基团法来切断C-C键。对二基团切断来说，例如（4），每个合成子都带有官能团，而我们将用其中的官能团能帮助稳定亲核试剂或亲电试剂的那种合成子作为开端（表1）。亲核试剂通常将是烯醇盐（5）。与“直接”的亲电试剂（表1）结合起来，必定就会形成1，3-关系，例如（4)。1,2和1,4-关系需要一个反常极性的合成子，例如（6）、（7）或（8)，与取自表1的一个自然合成子相结合，而这些关系要在以后讲，因为它需要一种新的逻辑―重接法的逻辑，而不用切断。表1自然的或合乎逻辑的合成子

8.3.1

二基团切断II:1,3-二官能团化合物和

,-不饱和碳基化合物这一组化合物有可能在两种氧化级，将二羰基（1）和-羟基羰基（3），进行直接切断。烯酮（4）放在本章中讨论是因为它们通常系由（3）脱水而得。一、1,3-二羰基化合物

切断（1）意味着我们正在找寻一个对烯醇负离子进行酰基化的反应。这对于酯或酰氯来说是可能的。香料化合物（5)（它有香脂气味，浓而持久）：可被切断成为一个酮的烯醇盐和一个酯。贝浮尔（Pival)(9）是一种杀鼠药，它有三个酮基，每一酮基与其余酮基均呈l,3-关系。在两种可能的切断中，(b）可迅速返回至易得的起始原料。合成重要的酮酯（11）可用两种方式加以切断。其一（a）只除去一个碳原子，是个蹩脚的战略，但另一则则切出堆成而又易得的二酯（12）作为起始原料。分析合成此反应用在杂环化合物上的一个有用的变通形式能给出酮(14)。（14）用1，3-diX法直接切断时势必需用不稳定的酮（15）作为起始原料。然而，如果我们插入一个COOEt基，使其与酮呈位。从而得到（16），那末作一次1,3－二羰基切断即可得对称二酯（17）。合成这一制取环酮的路线实际上是条制取不管是环状的，或是象（18）之类的非环状的对称酮的通用路线，往后本书将要用到它。

二、-羟基羰基化合物

这是在较低氧化级的同一种切断，但酯被醛或酮代替了。化合物（19）看来似乎很复杂，但它只有一个可能的切断，且其起始原料是两分子同一化合物。分析合成其它化合物可能需在切断前进行FGI。杂环试剂(21)系用二醇（20）制得，而该二醇系从-羟基酮通过还原而得。经切断，又显示出同一化合物的两个分子。有时将-羟基羰基化合物氧化成1,3-二羰基化合物。化学家们曾为研究非共轭烯酮的光化学反应而合成化合物(27)。维悌希切断给出1,3一二羰基化合物(23)。对(23)切断则显示了醛(25)和酯(24)之间的一个反应：它们有同样的碳架。三、,-不饱合羰基化合物-羟基羰基化合物的脱水极为容易，因为拟予除去的质子（27中的H）是个烯丙基型质子，而产物（28）又是共轭的。

合成对烯酮或其它的,-不饱和羰基化合物进行全面分析时，应先作FGl

然后再作1,3-dio切断。脱水反应实际上往往是在缩合过程中发生的，故中间体（27）无需加以分离。在本例中，酸性催化剂给出好产率。分析因此我们通常用速写法直接将烯酮切断成两个羰基组分：四、重复法这是一种极其重要的切断，你必须学会在不明朗化的场合，例如（29）中，把它找出来。只需单单把双键切断，随后在原子处写上个羰基即可。按此我们可从（29）得到两个相等的内酯。此反应可在碱中加以实施。

合成著名的法国香精组分一戊基肉桂醛（30）是个烯酮，故可按上法加以切断，分析轻度镇静剂奥森米特（31）的合成可作为实例来说明怎样可把C一X切断和FGI增添到这一通法中去。这个分子有酰胺和环氧官能团。我们知道有一种方法可引入这些基团中的每一个，通过C-N和C-O切断。因此我们即应由此开始，并随后决定工作的先后次序。这样，我们可以得到一个，一不饱和酸，从而接着可在双键处进行切断。合成这两个起始原料有同样的骨架，因此较好的办法将是使用两分子醛（32）并随后进行氧化，正如我们在前一节中制备（23）时曾经做过的那样，借此避免发生两种反应的可能。尝试和误差法表明，最好在环氧化之前引进酰胺基。8.3.2

战略IX：羰基缩合反应中的控制

前面介绍了一系列基于羰基的优良切断法，但回避了一切化学选择性和区域选择性。这些反应极为重要，因而值得花时间去学会某些控制这两类选择性的方法。所有的主要难点都涌现在烯酮（1）的合成中。分析极为简单，但一到合成就什么都成问题了。我们想使酮（2）烯醇化，但难道醛（3）不会同样烯醇化吗？我们想使（2）的烯醇化发生于甲基一侧以给出（4），但苄基一侧的烯醇化却可能占优势。我们想使烯醇负离子（4）进攻醛，但难道它就不会同样进攻另一分子（2）吗？合成（无用）对于一个明确而专一的缩合来说，哪个化合物烯醇化，哪个化合物充当亲电试剂（化学选择性）都必须是明确无疑的，而且关于烯醉化的区域选择性也应该是毫无疑问的。我们需要得到下列三个问题的明确而有利的回答：1．哪个化合物烯醇化？2．它在哪一侧烯醇化？3．哪个化合物充当亲电试剂？我们现在有足够办法去解决几乎是最难对待的局面。在本节中，我们要考察控制的办法。最易烯醇化的羰基化合物同样也是最亲电的，这就是引起这些问题的原因。

一、自缩合如果两个化合物一样，选择性的问题（即以上的问题1和3）也就避免了。醛（5），对称酮（6)和酯（7）均可作为能进行明确专一的反应之实例。不对称酮在烯醇化时的区域选择性可以通过改变条件而达到目的。在碱中，动力学控制保证较为酸性的，通常位于取代较少的碳原子上的质子被除去，例如（8）之变成（9）。在酸中，通常取代较多的烯醇可被生成，例如(10）。因此，在碱性和酸性条件下可从酮（8）形成不同产物（11）和（12）。二、分子内反应分子内反应尽管只涉及一个分子，仍然可能引起所有三个问题；但由于这些羰基缩合反应通常是可逆反应，故在热力学上可使通向形成稳定五元和六元环的途径占上风。因此分子内反应比相当的双分子反应易于控制。对称二酮（13）的环化可按两种方式进行。在酸或碱中，按（a）反应生成稳定的六元环化合物（14），而不生成稳定性较差的化合物（15）。在酸性中，生成（14）。二酮(16)按四种方式（a-d）烯醇化，而每一烯醇给出四个不同的产物(17-20）。只有产物（20）是稳定的，甚易脱水成（21），故（21）是唯一产物。三、交叉缩合I：不能烯醇化的化合物的利用一个化合物若不能烯醇化，它在缩合中就只能作为亲电组分起反应。这类化合物可概括成分子式（22），式中任一取代基均无任何一质子。（23）、（25）即为这种化合物的几个实例。一种有用的情况是在诸如（26）这类化合物中加入一个致活基COOEt。经切断，知其需要一个碳酸衍生物：酯CO(OEt)2（碳酸二乙酯）和半酰氯（24）（氯代甲酸乙酯）都是供作这一任务用的优秀试剂。芳基取代的丙二酸酯（27）通常系用此法制取，因为另一可资替代的切断（a)，要求在芳基卤上作未知的SN2反应.注意：亲电试剂部分非得比烯醇部分更富亲电性。查耳酮（30）显然可用（31）和（32）合成，因为只有（31）能烯醇化而且醛（32）比酮（31）更富亲电性。烯醇化的区域选择性依然是重要的。酸（33）经切断得出一个不对称酮（8）和活泼的、不能烯醇化的化合物（34）。在棒曲霉素的假设结构（35）的合成过程中，用1,3-二羰基切断法对中间体（36）作分析时，揭示出活泼的不能烯醇化的（37）和不对称酮（38）。四、甲醛：曼尼奇（Mannich）反应甲醛是不能烯醇化的活泼羰基化合物的一个突出的候选者。使用这一化合物时的麻烦在于它过于活泼，重复地发生加成从而使产物经由卡尼查罗反应转变成为诸如（40）之类的化合物。我们需要一个比甲醛本身活性较差的甲醛等当物。最常的方法是用曼尼奇反应，此中甲醛与一个烯醇化的成分和一个仲胺发生反应。先是形成中间体（41）；此物与烯醇加成形成曼尼奇碱（42）。这些化合物可以再经烷基化和消除反应使之变成甲叉酮类化合物，即甲醛缩合反应的产物，如（42）转变成（44）。化合物（45）分析合成五、交叉缩合II：使用特定的烯醇等当物

区域选择性和化学选择性的问题全可由使用特定烯醇等当物来解决。所谓特定等当物是指一种试剂，它的行为就象是个特定羰基化合物的区域专一性的烯醇。致活基团的使用怎样可以通过在我们希望其发生烯醇化的位置引进一个致活基，通常为COOEt，来使酮的区域选择性的烷基化反应得以实现。同样这一方法还可用于羰基缩合反应中。一个酯的烯醇和一个作为亲电试剂的醛不能正常地进行缩合，因为醛在烯醇化和作为亲电试剂这两种意义上来说都更为活泼，因此发生自缩合，给出（50）。如果用丙二酸酯（51)，即特定的烯醇等当物来代替该酯，缩合反应就进行得非常好。丙二酸酯（51）可在反应条件下完全烯醇化，而醛则仅能微弱烯醇化，且最富亲电性的羰基依然是醛。通常往往使用弱酸和弱碱的混合物，因为反应条件必须尽可能温和以便只鼓励最快的反应。产物可按常法进行水解和脱羧，生成TM(49）。如欲获得脱羧产物，则可走捷径，那就是使用游离的酸，例如丙二酸来代替酯。此酸的烯醇化几乎象酯一样良好，且在反应条件下即可脱羧。这是制备重要的肉桂酸（55）的最佳途径之一.

狄尔斯一阿德耳反应所需的亲二烯体可用本法制取。(56）的显而易见的狄尔斯一阿德耳切断可导出亲二烯体(57)，后者显然是个丙二酸酯缩合产物．合成用这一方法合成1,3-二羰基化合物时，作为第一步需对丙二酸酯或其它简单1,3-二羰基化合物进行酰基化。烯醇钠或钾（58）的酰基化反应发生在氧上，但在相应的烯醇镁（59）中，氧原子被金属所鳌合，让碳原子可以自由进行反应。天然产物布拉替能曾被认为具有结构式(60)，这是从分离到的极少量样品的光谱分析中得到的结论。为与天然产物作比较，必须合成化合物（60）的可信样品。切断C一O键时就显示出一个烯醇（61)，从而又可按通常的办法切出一个1,3一二酮（52）。据说的布拉替能：分析合成六、维悌希和雷福马茨基（Reformatsky）试剂

我们遇见过系列特效的烯醇等当物，如维悌希试剂（66）其它可供选用的，对于-羟基羰基化合物更为有用的等当物是有机金属试剂。有机锌试剂（67）能与醛和酮反应但不与酯反应，因此它们可从-卤代酯制得。这就是霄福马茨基反应，它的优点在于-卤代酯很易制得。

醇（68）最好作为化合物加以切断：用雷福马茨基反应加以合成时可