结直肠癌靶向治疗

结直肠癌靶向治疗：EGFRORVEGF2015-3-17EGFR通路表皮生长因子受体（EGFR）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸激酶受体（RTK）。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2EGFR下游的主要信号通路，为RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK通路，及PI3K/Akt/mTOR通路1,2EGFR通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和转移3EGFR配体过表达EGFR扩增EGFR的突变活化1.Ullrich,etal.

Nature1984.2.Cunningham,etal.EnglJMed2004.3.Jianhong,etal.ChineseBulletinofLifeSciences2006.EGFR通路http://EGFR胞吞IP3信号细胞骨架调节Rho通路Rab5调节通路肌动蛋白细胞骨架重排Akt信号MAPK信号细胞存活FAK1通路细胞活性E-钙粘素指南推荐变化–mCRC治疗前的(K)RAS检测SchmollHJ,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.20122014KRAS突变妨碍了抗EGFR抗体的治疗效果，因此，在治疗开始前应当明确KRAS突变状态抗EGFR抗敌的活性仅限于KRAS野生型肿瘤(传统上为外显子2密码子12和13突变)最近证据显示突变检测应当扩展到其他更多的RAS突变类型：KRAS外显子3密码子60KRAS外显子4密码子114和146NRAS的外显子2、3、4抗EGFR抗体的活性仅限于RAS野生型肿瘤(不只是KRAS野生型肿瘤)，西妥昔单抗或帕尼单抗单药或联合含伊立替康或含奥沙利铂方案时都已经得到证实全RAS突变患者比例50%左右,接受抗EGFR抗体治疗甚至对患者有害，尤其当联合奥沙利铂时(I,A)KRASRASRAS基因潜在突变位点：FIRE3研究可能的突变密位点EGFRRASRAFMEKMAPKAktPIK3CA细胞增殖细胞存活0%2.0%3.8%WTKRASNRAS12131213611465961117146EXON1EXON2EXON3EXON44.3%4.9%EXON1EXON2EXON3EXON4Stintzing,etal.ECC2013.AbstractLBA#17KRAS,BRAF,NRAS,PIK3CA和PTEN在一项大型国际性队列研究中的突变率该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传导通路上，不同生物标记物的突变比例Basu,etal.ASCOGI2014.Abstract399ASCOGI2014原KRAS突变39.6%，包括外显子2的12和13密码子突变全RAS突变51.7%，除了原KRAS突变外，还包括KRAS外显子3和4以及NRAS的外显子2，3和4KRAS突变NRAS突变作者结论：这些数据证实了规范化生物标志物检测的重要性，因为盲目使用EGFR抑制剂，全RAS突变的患者可能不能从中获益，甚至生存受损。Basu,etal.ASCOGI2014.Abstract399KRAS和NRAS突变的比例所有mCRC患者中全RAS突变患者比例50%左右KRASWTKRASMTRASWT

RASMT对来自各随机临床试验的>5,000例患者进行荟萃分析RASWT患者比例从58%减少至47%11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变)Sorich,etal.AnnOncol2014+CALGB80405CALGB80405：研究设计整个研究历经10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初设计(未筛选)化疗+贝伐珠单抗v.化疗+西妥昔单抗v.化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗最终设计(KRAS野生型)化疗+贝伐珠单抗v.化疗+西妥昔单抗20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OSCALGB80405：主要入组标准未经治疗的mCRC肿瘤KRAS野生型（密码子12&13）辅助治疗后>12个月ECOGPS0-1器官功能均保存VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.主要终点：OS(ITT)部分次要终点：PFS、化疗/靶向药物的交互作用目标入组：1140例，实际入组：1137例方案调整前计划入组326例，实际入组333例方案调整后计划入组814例，实际入组804例VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.CALGB80405：基线特征KRAS密码子12/13野生型总体n=1137可进行RAS状态评估n=670特征化疗+BV

n=559化疗+CET

n=578化疗+BV

n=324化疗+CET

n=346中位年龄，岁(范围)59(21–85)59(20–89)60(23–84)59(21–90)男性，%62.360.464.062.1非高加索人，%14.616.512.413.9FOLFOX，%73747574既往放疗，%8.99.09.09.0既往辅助化疗，%14.513.715.414.2姑息目的，%86.482.583.079.5原发肿瘤，%28272217仅肝转移，%29.331.832.735.8Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间

(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：PFS(研究者判断)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间

(月)化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：OS(FOLFOX亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间

(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB80405：OS(FOLFIRI亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间

(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxCALGB80405：3/4级毒性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.毒性化疗+BevN=534(%)化疗+CetuxN=547(%)所有3级

血液系统

非血液系统278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)259(47.3)所有4级66(12.4)75(13.7)所有5级7(1.3)3(0.5)≥3级神经病变71(14)68(12)3级皮疹040(7)≥3级腹泻45(8)59(11)≥3级高血压35(7)3(1)≥3级消化道事件10(2)2(0.5)CALGB80405：中止治疗的原因VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.A组化疗+BevN=559(%)B组化疗+CetuxN=578(%)总计N=1137(%)疾病进展152(27.2)184(31.8)336(29.6)其它：不良事件/退出/治疗改变315(56.3)316(54.6)631(55.5)研究过程中死亡15(2.7)12(2.1)27(2.4)正在研究中/等待数据72(12.9)60(10.3)132(11.6)CALGB80405：生活质量与症状假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量方法：EORTCQLQ-C30,皮肤特异性生活质量问卷(DSQL)评估：基线、6周、3/6/9个月VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.100806040200基线6周3月6月9月基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P<0.0001BevCetBevCet评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)CALGB80405：作者结论对于KRAS

WT(密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合西妥昔或贝伐珠的OS无显著差异FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠或西妥昔均可作为KRASWTmCRC一线治疗的选择两组OS均超过29个月，与之前诸多研究的结果一致，可广泛适用于临床实践VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.

80405研究的扩展分析Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;KRASWT密码子12/13N=1137化疗+BevN=559化疗+CetN=578可进行RAS分析N=324(26NA)可进行RAS分析N=346(23NA)RASWTN=256RASmutN=42RASWTN=270RASmutN=53RAS亚组比较:疗效亚组化疗+BVN化疗+CETN缓解率%*BVvs.CETp-值PFSHR,95%CIp-值OSHR,95%CIp-值KRAS密码子12/13野生型55957857.2vs.65.6p=0.0210.8vs.10.4†1.040.91–1.17

p=0.5529.0vs.29.9†

0.920.78–1.09

p=0.34RAS可评估‡32434656.0vs.68.8p<0.0111.4vs.10.9†1.10p=0.3130.3vs.30.8†0.90p=0.40Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501ORASWT25627053.8vs68.6p<0.0111.3vs11.4†1.10p=0.3131.2vs32.0†0.90p=0.40*733例KRAS密码子12/13WT和406RAS可评估患者可进行疗效评估†中位数，月；‡KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者的肿瘤DNA样本可用于其他RAS突变评估8.4％12.8％14.8％按治疗组的PFS(所有RAS野生型患者)100806040200%无事件0122436486072自进入研究的时间(月)25611249231362701264918521风险患者数治疗组N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化疗+Bev256(221)11.3(10.3-12.6)1.1(0.9-1.3)

0.31化疗+Cetux270(241)11.4(9.6-12.9)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;按化疗亚组的PFS

(所有RAS野生型患者)FOLFOXFOLFIRI治疗组中位(95%CI)HR(95%CI)p中位(95%CI)HR(95%CI)p化疗+bev11.0(9.5-13.1)1.1(0.9-1.4)

0.311.9(10.3-14.8)1.1(0.7-1.5)

0.7化疗+cetux11.3(9.4-13.1)12.7(8.9-14.1)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O%无事件自进入研究的时间(月)自进入研究的时间(月)FOLFOXFOLFIRI10080604020001224364860721008060402000122436486072按治疗组的OS(所有RAS野生型患者)100806040200%无事件0122436486072自进入研究的时间(月)风险患者数849625619914777351652270205164884124711治疗组N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化疗+Bev256(178)31.2(26.9-34.3)0.9(0.7-1.1)

0.40化疗+Cetux270(177)32.0(27.6-38.5)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;按化疗亚组的OS(所有RAS野生型患者)FOLFOXFOLFIRI治疗组中位(95%CI)HR(95%CI)p中位(95%CI)HR(95%CI)p化疗+bev29.0(24.0-32.8)0.86(0.6-1.1)0.235.2(28.3-41.3)1.1(0.7-1.6)0.7化疗+cetux32.5(26.1-40.4)32.0(25.6-42.9)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O%无事件FOLFOXFOLFIRI100806040200012243648607284961008060402000122436486072自进入研究的时间(月)自进入研究的时间(月)CALGB/SWOG80405:基线特征

–手术切除患者特征KRASWT密码子12/13n=1137手术切除患者n=180化疗+bev

n=559化疗+cetux

n=578化疗+bev

n=75化疗+cetux

n=105中位年龄，岁(范围)59(21–85)59(20–89)55(24–82)55(21–79)男性，%62.360.464.060.0非高加索人，%14.616.59.320.0FOLFOX，%*73747781既往放疗，%*14.513.78.06.7既往辅助化疗，%*8.99.06.79.5姑息目的，%86.482.562.760.0原发肿瘤，%28273020仅肝转移，%29.339.853.350.0Venook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10CALGB/SWOG80405:overallsurvival

(KRASwildtype,NEDpost-surgery,n=132)100806040200%EventFree0122436486072ArmN(Events)中位(95%CI)AllPatients132(45)64.7(59.8-78.9)8496MonthsFromStudyEntryVenook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10;CALGB/SWOG80405:

OS

KRAS野生型,手术后达到NED,n=132)100806040200%无事件0122436486072自进入研究的时间(月)84治疗组N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化疗+bev50

(15)67.4(50.6-NA)1.2(0.6-2.2)0.56

化疗+cetux82

(30)64.1(51.1-78.9)96Venook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10FIRE-3FIRE-3：主要入组标准未经治疗的mCRC肿瘤KRAS野生型（密码子12&13）辅助治疗后>6个月ECOGPS0-2实验室检查正常VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.主要终点：ORR部分次要终点：PFS、OS、缓解深度、手术切除率、安全性及耐受性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.研究设计mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗FIRE-3：结果(KRAS外显子2野生型)西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017mPFS(月)10.010.3研究者评估ORR62%58%HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月) 0 12 24 36 48 60 7228.725.0处危险患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2+3.7个月FIRE3

研究：ORR和PFS

最终RAS*野生型人群*KRAS和NRAS外显子2,3和4野生型N=400西妥昔单抗+FOLFIRI(n=199)贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=201)OR/

(95%CI)p-值ORR,%(95%CI)65.3

(58.3–51.6)58.7

(51.6–65.5)1.33

(0.88–1.99)0.181.0生存率自治疗开始的时间(月)0.750.500.250.0012243648607219920170701611104513风险患者数：FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗事件

n/N(%)164/199

(82.4%)169/201

(84.1%)中位

(月)10.3

10.295%CI

9.5–11.8

9.3–11.7HR0.97(95%CI:0.78–1.20)

p(log-rank)=0.77Stintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA110246072FIRE-3:overallsurvival

FinalRAS*wild-typepopulation*KRASandNRAS

exon2,3and4wild-typeMonthssincestartoftreatment1.0Probabilityofsurvival0.20No.atrisk:FOLFIRI+cetuximab 199 147 79 46 23 7FOLFIRI+Avastin 201 147 82 34 11 10483612Eventsn/N(%)Median(months)95%CIFOLFIRI+cetuximab107/199(53.8%)33.124.5–39.4FOLFIRI+Avastin133/201(66.2%)25.023.0–28.1HR0.697(95%CI:0.54–0.90)p(log-rank)=0.0059=8.1monthsStintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA11MorepronounceddifferencebetweenmOSbetweenarmsduetoupwardsshiftofcurvesrelatedto12patientsdifferencebetweenbotharms结论西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合FOLFIRI并不能提高mCRC的ORR及PFS西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合FOLFIRI提高KRAS-2野生型及RAS野生型患者OSOS差异原因PFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来后续靶向与化疗药物配伍的问题？靶向治疗的顺序问题?EGFR单抗的使用可上调VEGF(动物模型)？RECIST标准的问题？不足以判定靶向药物的疗效？CALGB/SWOG80405：按治疗组的OS(所有R