2021年APASL免疫抑制治疗相关HBV再激活指南重点内容

2021年APASL免抑制治疗相关HBV再激活指南重点内容慢性乙型肝炎）是一个全球性的健康问题。近年来，随着免疫抑制治疗IST）在瘤、风湿性疾病、炎症性肠病、实体器官移植等各种疾病的广泛应用携带乙型肝炎病（HBV的患者在接受IST后出现的HBV再激活是导致急慢性肝脏衰竭甚至死亡的重要原因，这也是亚太地区一个主要的健康问题。为了帮助帮助临床医生更有效地预防和管理IST相关HBV再活，降低其发生率和死亡率，亚太肝脏研究协会（）指导委员会邀请了来自亚太地区个国家政域多个领（包括肝病肿风湿病移植、肾病和介入等）的专家，共同制定了IST相关HBV再激活临床践指南（以下简称指南）。目前该指南已于2021年8月表在HepatologyInternational杂志上1]。相关HBV再激指南的推荐意见本次APASL关于IST相关HBV再活指南的推意见主要围绕着HBV再激活的定义重筛查人群筛查项目疾管理以及肝功能检查展开，整理如下。一、HBV再激活的定

1.慢性HBV感染的加重（阳性）。①HBVDNA较基线升高2log。[证据等级—推荐等级1]②基线HBVDNA不可测者，出现HBVDNA>100IU/mL。[证据等级—推荐等级1]2.IST疗后，既往HBV感染的患者阴性，-阳性）现HBV再激活。发生血清学逆转，从HBsAg阴变成了阳性。[证据等级—推荐等级1]维持阴性的情况下HBVDNA不可测变为可测。[证据等级—推荐等级1]

二、重点筛查人群所有计划接受IST的者均应接受筛查。[证据等级—推荐等级1]三、筛查项目1.应筛查HBsAg抗HBs、抗HBc[证据等级—推荐等级1]2.HBsAg阳性的患，需考虑增加HBsAg和HBV定量检测。[证据等级—推荐等级1]3.所有HBsAg阳性和HBsAg阴性、抗HBc阳性的患者均应由肝病专家评估肝纤维化程度。[证据等级—推荐等级2]四、疾病管理

1.针对下列人群，应强制立即进行预防性核苷（酸）类似物）治疗，能挽救患者的生命（再激活风险分层详见下文）：①高风险组，所有HBsAg阳性或HBsAg性但抗HBc阳性的患者。[证据等级—I推荐等级1]②中风险组，所有HBsAg阳性和抗HBc阳性且伴有晚期肝纤维/肝硬化患者。[证据等级—推荐等级1]2.针对下列人群，必须进行预防性NA治疗：低风险组，所有HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗HBc阳性且伴有晚期肝纤维化肝硬的患者。[证据等级—推荐等级1]3.NA优选恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。

[证据等级—I推荐等级1]4.针对下列人群，应在完成IST个月考虑NA停：阳性、无晚期肝纤维/肝硬化的患者。[证据等级—推荐等级1]②NA治前HBVDNA低载（IU/mL的HBsAg阳性患。[证据等级—推荐等级1]③维持HBsAg阴性但抗HBc阳性的患者。[证据等级—推荐等级1]五、肝功能检查1.下列患者应进行肝功能检查12周检一次括谷丙转氨谷草转氨酶（AST）、胆红素、白蛋白、球蛋白等。①中风险组，HBsAg阴性但抗-阳性且无晚期肝纤维化/硬化的患

者。[证据等级—推荐等级1]②低风险组，HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗HBc阳性且无晚期肝纤维化肝硬化的患者。[证据等级—推荐等级2]③若ALT＞2倍线值，需检测血清HBsAg和HBV水平，若患者发生血清学逆转和/或出现HBVDNA可测即进行NA治疗。[证据等级—推荐等级1]再激活的免疫发病机制目前认为，IST引起HBV再激及其导致的严重炎发生与肝细胞中cccDNA的持续存在有关，但具体机制未被阐明。该指南中给出了部分答案。IST相HBV再激活主要分为2个阶（下图第一个阶为免疫抑制阶段常与宿主的免疫水平有关IST可以通过削弱宿主免疫反（尤

其是细胞免疫）间接增加HBV复制从而导致HBV的再激活。此外，有研究显示HBV再激活也可能发生在HBV/丙型肝炎病毒）感染患者中直接抗病毒药（DAA治疗快速抑制HCV复制对的抑制作用减弱或消失，从而导致HBV再激活的发生[2]。第二阶段则是发生在IST停止后的免疫重建期宿主的免疫反应增强，快速地对感染HBV细胞进行攻击肝细胞破裂损伤现为血清ALT升高伴轻度肝炎、肝衰竭甚至死亡。相关HBV再激的发生机制IST相HBV再激活的发生率阳患者接受IST后在较高的HBV再激活风险。例如，在未接受抗病毒治疗的情况下行造血干细胞移植）的患者，HBV再活

风险达45%-100%[3，在接受免疫检查点抑制剂ICIs治疗的肿瘤患者，其风险在，6]而在HBV相关肝细胞癌（HCC）患者中，接受经肝动脉化疗栓塞术TACE的HBV相关HCC患者，发生HBV再活风险高达32%（30%~43%）[7，8]。HBV/HCV共感者中也存在有HBV激活的风险有数据显示共感患者在接受DAA治疗后，HBV再激活的风险为41.1%（范围为14%~100%）[1]。同样，在阴、抗-阳性患者中，也在不同比例的HBV再激活风险，例如，在未接受抗病毒治疗的情况下行HSCT再激活的风险为6％~29％[9-11]；在接受利妥昔单抗治疗的淋巴瘤患HBV再激活的风险为10%[12]。但目前接受或ICIs的患者HBV再激风险数据有限还需要进一步研究至于HBV/HCV共感患者在接受治疗后HBV再活的风险在0%-2.6%之间13]再激活的风险因素及其风险分层与HBV激活相关的影响因素主要有以下3点，分别是病毒因素、宿主因素以及IST类型和程度。病毒学因素中高基线HBVDNA平性HBeAg阳性，并感染HCV丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）等都是HBV再激活的危险因素。宿主因素主要包括性别龄硬化和需要免疫抑制治疗的疾病类如

骨髓移植或实体器官移植），其中男性是与HBV再激活风险增加关系最密切的宿主因素14]。最后是IST的因，包括类型和剂量。基于以上3种因素HBV再激活风险可分为高风险（HBV再激活率≥10%）、中等风险HBV再激率1%-10%）、低风险（HBV再激活率＜1%）3个等级（风险分层如下图所示）。

HBV再激活风险分层再激活的预防及管理基于以上的介绍，我们需要积极预防HBV再激活的发生，在启动IST之前进行筛查，尽早启动预防性抗病毒治疗，这有助于降低由此带来的肝衰竭发生率和死亡率。目前，该指南对启动IST之前进行筛查的指标进行了修订，并特别注明在IST治前应检测所有患者血清HBsAg抗HBs和-平以便更全面地了解患者既往是否存在HBV感。在抗病毒治疗方面，阳性的患者无疑是最明确的人选，