乙肝肝硬化患者博路定抗病毒治疗临床研究荟萃(BAR-SL-0051-121020-131020)

1乙肝肝硬化患者博路定抗病毒治疗临床研究荟萃内容介绍肝硬化的危害ETV治疗肝硬化患者疗效显著ETV治疗失代偿与代偿患者疗效相似ETV治疗肝硬化的安全性肝硬化患者出现临床事件风险高肝硬化患者HCC发生率高肝硬化的危害肝硬化患者临床事件发生的风险高恩替卡韦治疗，第1、2、3、4年肝硬化组患者临床事件累计发生率分别为6%、11%、17%和17%，明显高于无肝硬化组患者的0%、2%、2%和2%(p<0.001)。排除失代偿患者后，肝硬化组患者临床事件累计发生率仍然较高(p<0.001)。ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]临床事件定义为HCC、肝脏失代偿以及死亡的发生。根据基线肝硬化情况的累计临床事件发生情况肝硬化患者HCC发生率高根据Log-rank检验，慢性乙肝患者1、3、5、7年HCC累计发生率为1.6%、3.5%、3.5%、7.1%和29.6%，而肝硬化患者分别为8.1%、17.5%、43.2%、46.7%和53.4%，肝硬化组患者显示高于慢性乙肝患者(P<0.0001)。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416ETV改善肝硬化患者生化学及病毒学指标，且优于ADV或LAMETV可逆转肝组织纤维化ETV有效改善肝硬化患者CTP和MELD评分ETV治疗肝硬化患者疗效显著ETV有效降低肝硬化患者HBVDNA水平Kaplan–Meier分析结果显示：ETV治疗失代偿肝硬化患者12个月，92.3%的患者HBVDNA达到不可测水平。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV有效降低肝硬化患者ALT水平ETV治疗肝硬化患者48周，ALT复常的患者比例为67%，长期治疗（中位数6年）达到86%。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.ETV治疗肝硬化患者1年，半数以上患者HBeAg消失ETV治疗失代偿肝硬化患者12个月，54%的患者HBeAg消失。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV治疗失代偿肝硬化疗效优于LAM生存时间超过1年的患者(n=74)，ETV组患者全部达到HBVDNA不可测(100%)，高于LAM组的58.3%(P=0.06)，在ALT复常方面，ETV组的76.5%也明显高于LAM组的52.5%(P=0.05)。HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.ETV治疗肝功能失代偿的慢乙肝患者疗效优于ADV

——HBVDNA下降幅度ETV和ADV治疗肝功能失代偿的慢乙肝患者的疗效比较。治疗24周和48周，ETV组HBVDNA下降幅度明显大于ADV组患者。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV治疗肝功能失代偿的慢乙肝患者疗效优于ADV

——HBVDNA不可测P<0.0001P

<0.0001ETV和ADV治疗肝功能失代偿的慢乙肝患者的疗效比较。治疗24周和48周，ETV组HBVDNA达到不可测的患者比例分别为49%和57%，均明显高于ADV组患者的16%和20%。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV和ADV治疗肝功能失代偿的慢乙肝患者的疗效比较。治疗24周和48周，ETV组ALT复常的患者比例分别为73%和84%，均高于ADV组的45%和62%。P=0.001P=0.0066ETV治疗肝功能失代偿的慢乙肝疗效优于ADV

——ALT复常肝硬化患者ETV长期治疗（中位数6年），96%的患者获得组织学改善，88%的患者获得纤维化改善。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.ETV显著改善坏死性炎症评分及纤维化评分Knodell坏死性炎症评分Ishak纤维化评分(n=57)(n=57)*组织学改善定义Knodell坏死炎症评分从基线下降≥2分且纤维化评分无恶化。+Ishak纤维化评分改善定义为从基线下降≥1分肝硬化患者延长ETV治疗可得到

更大的组织学获益ChangTT等研究中进行的病理检查再次证实患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转，纤维化评分在治疗第5年显著降低。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.基线Ishak纤维化评分=648周Ishak纤维化评分=6268周Ishak纤维化评分=2ETV治疗明显改善失代偿期患者

CTP评分与MELD评分16CTP评分改善≥2分的患者比例CTP评分改善≥2分平均MELD评分变化与基线比MELD评分改善LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.与基线相比，ETV治疗失代偿患者12个月平均白蛋白、总胆红素、PT、CTP评分及MELD评分均明显改善，且65.5%的患者达到CTP分级A级(5或6分)。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV显著改善失代偿期患者肝功能

以及肝脏储备功能ETV治疗获得病毒学应答的患者

临床事件发生率低肝硬化患者ETV治疗过程中获得病毒学应答的患者临床事件的发生率明显低于没有获得病毒学应答的患者(p=0.04)。ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.（ETV-LAM）（ETV-ADV）Kaplan-Meier生存分析总体生存率（%）总体生存率（%）月周NumberatriskETV1.0:1028573676146403828262218148ADV10:89746255463830272015111082与LAM或ADV相比，ETV治疗

有提高慢乙肝肝硬化失代偿患者总生存率的趋势ETV治疗获得VR不受疾病程度影响ETV对于肝硬化代偿及失代偿患者疗效相似ETV治疗失代偿与代偿患者疗效相似ETV治疗不受基线肝病严重程度的影响ETV治疗48周、96周、和144周，获得病毒学应答患者的累计比例分别为68%、87%和93%，基线不同肝病严重程度的患者病毒学应答率无明显差别(p=0.62)。基线不同肝病严重程度患者ETV治疗累计病毒学应答的Kaplan-Meier曲线ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]ETV对于肝硬化代偿及失代偿患者疗效相似ETV治疗代偿期及失代偿期肝病患者12个月，两组患者血清HBVDNA下降幅度无明显差别，ETV在这两组患者中，疗效相当。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV治疗代偿和失代偿肝病患者各时间点血清HBVDNA浓度的平均log变化ETV治疗肝硬化的安全性ETV治疗肝硬化患者安全性良好ETV和ADV治疗48周，两组患者安全性相似，AE和SAE发生率相似，大部分事件由肝脏失代偿或失代偿肝硬化的并发症所致。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.总结肝硬化患者发生失代偿、HCC等临床事件的风险高ETV有效降低肝硬化患者HBVDNA、ALT水平，改善肝纤维化和肝脏功能，疗效优于LAM和ADVETV治疗代偿期肝硬化患者和失代偿期肝硬化患者疗效相似，不受疾病程度影响ETV治疗肝硬化安全性良好BackupETV治疗慢性乙肝肝硬化患者获得病毒学应答可带来较好的临床结局ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]27Reference1研究设计研究目的比较ETV在基线严重程度不同肝病患者中的抗病毒疗效；探索与疾病进展相关的基线因素；观察慢性乙肝患者中ETV治疗获得病毒学应答是否降低疾病进展的概率。研究方法研究人群：2005年-2010年5月间欧洲10个中心使用ETV治疗至少3个月的372例CHB患者纳入研究，排除了合并感染（HIV、HCV、HDV）、基线有HCC及ETV治疗前进行过肝移植的患者。无肝硬化274名，代偿期肝硬化89名，失代偿期肝硬化9名。随访：随访20个月，每3-6个月常规检查生化学（ALT、胆红素、白蛋白、INR、肌酐）及病毒学指标（血清HBVDNA水平、HBeAg、HBeAb、HBsAg、HBsAb）并进行评估，肝硬化和非肝硬化患者如有其他危险因素，至少每年检查α-甲胎蛋白和/或超声进行一次HCC筛查。治疗终点主要终点：临床事件的发生情况（临床事件定义为发展为肝脏失代偿、HCC或死亡）；次要终点：病毒学应答（VR，血清HBVDNA<80IU/ml）、HBeAg血清转换（HBeAg阳性患者中）、HBsAg血清清除及生化学应答（基线ALT异常患者的ALT复常）。ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]ETV显著减少肝硬化患者临床事件的发生Fivepatients(onenon-cirrhoticpatient,threepatientswithcompensatedcirrhosisandonepatientwithdecompensatedcirrhosis)developedaclinicaleventafterachievingVR.ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]慢性乙肝患者应用ETV长期治疗

可逆转纤维化/肝硬化并带来持续的组织学改善ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.30Reference2研究设计研究目的明确ETV长期治疗能否带来持续的组织学改善和纤维化或肝硬化逆转研究方法实验设计：

参与2项ETV3期临床研究(ETV-022和ETV-027)的核苷初治慢乙肝患者随后进入一项开放的研究(ETV-901)，整个ETV治疗时间至少3年，ETV治疗平均6年（3-7年）。3期临床研究中，患者接受ETV0.5mg/天治疗，随后的研究中，患者接受ETV1.0mg/天治疗。研究方案修正后，部分患者在接受ETV1.0mg/天治疗前曾接受短期LAM100mg/天治疗。ETV-901研究中，患者和研究者可随时停止ETV治疗，停止治疗的患者需随访24周以进行安全性评估。研究人群：总共有293名ETV3期临床研究(ETV-022和ETV-027)中接受ETV治疗的核苷初治患者进入ETV-901长期研究

。69(24%)名患者同意进行长期肝组织活检(长期组织学队列研究)，HBeAg(+)患者50名，HBeAg(-)患者19名。57名患者分析了组织学。

ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.评价：ETV3期临床研究中，基线和治疗48周进行肝活检。长期队列研究中，可在2个时间点选择进行肝活检：长期队列研究中治疗48周时和修正后的研究方案结束时（ETV累计治疗至少3年）。所有肝活检样本均在一个组织病理中心进行评估。坏死性炎症和纤维化分别采用KnodellHAI评分系统，Ishak进行修正。治疗终点主要终点：

组织学改善(Knodell坏死性炎症评分下降≥2分且Knodell纤维化评分无恶化)和Ishak纤维化评分改善(下降≥1分)。次要终点：次要组织学终点包括Knodell坏死性炎症评分自基线的平均改变、Ishak纤维化评分自基线的平均改变、基线有中重度肝纤维化/肝硬化(Ishak评分≥4)经治疗后有改善的患者的比例以及基线KnodellHAI评分≥4分经治疗后下降为3分的患者的比例。次要非组织学终点包括HBVDNA<300copies/mL、ALT为ULN、HBeAg消失、Hbe血清转换及

HBsAg消失的患者比例。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.研究结果48周和长期治疗后组织学、病毒学及生化学应答情况所有患者HBVDNA<300，86%患者ALT复常，96%患者组织学改善（Knodell坏死炎症评分降低≥2分，纤维化评分无恶化），88%患者Ishak纤维化评分改善≥1分。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.核苷(酸)类药物ETV或LAM治疗慢性乙肝或肝硬化患者的长期预后和肝癌发生情况KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-41634Reference3研究设计研究目的评价CHB和肝硬化患者接受ETV或LAM治疗后的长期预后及肝癌发生情况研究方法实验设计：

核苷类药物治疗CHB和肝硬化患者的前瞻性开放队列研究，使用LAM100mg/天或ETV0.5mg/天治疗。如发生LAM耐药，加用ADV10mg/天或换用ETV1.0mg/天；如发生ETV耐药，采用LAM100mg/天+ADV10mg/天治疗。研究人群：共入选256名以前未接受核苷类药物治疗的患者（CHB194名、肝硬化62名），患者无并发症，既往无HCC病史。ETV组129名，LVD组127名。随访：随访时间中位数为4.25年。患者每个月随访一次，并检查白蛋白、总胆红素、AST、ALT、PT%、Plt、HBeAg、HBeAb、血清HBVDNA。HCC监测和诊断：患者每月轮流检查AFP、DCP，CHB患者每6个月肝硬化患者每3个月做一次超声、CT和MRI检查。如果AFP或DCP升高，每月做一次影像检查治疗终点主要终点：HCC的发生；次要终点：包括基线与最后一次随访比较的血清HBVDNA、HBeAg、AST、ALT、白蛋白、PT%、AFP、DCP、Plt及CTP分级的改变。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.抗病毒治疗有效降低肝硬化患者HBVDNA水平MedianserumHBVDNAdroppedsignificantlyfrom7.0logcopies/mLatbaselineto2.1logcopies/mLatthelatestvisit(P<0.0001).SerumHBVDNAwasundertheLLNin220outof256casesatthelatestvisit.基线HBVDNAHBVDNA(log拷贝/ml）最后随访HBVDNAKobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.抗病毒治疗改善肝硬化患者肝脏储备功能KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.经核苷类似物抗病毒治疗中位时间4.25年，ALT、AST显著降低,同时白蛋白和凝血酶原时间显著升高白蛋白g/dL基线白蛋白最后随访白蛋白凝血酶原时间（%）基线PT最后随访PT病例数基线最后随访基线ALT最后随访ALTETV组及LVD组患者未发生HCC或发生HCC前，中位AFP由基线5.8ng/mL显著降低至最末随访时2.9ng/mL(P<0.0001)。中位AFP水平在NA治疗2、4、6、8个月时分别为5.1ng/mL、3.9ng/mL、3.1ng/mL、2.8ng/mLKobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.抗病毒治疗可以显著降低肿瘤标记物水平LVD耐药患者HCC累计发生率明显高于无LVD耐药的患者(P=0.0352)。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.LVD耐药的发生影响其临床疗效的发挥ETV及ADV治疗慢性乙肝肝脏失代偿性患者的疗效及安全性比较：一项随机、开放研究LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.40Reference4研究设计研究目的比较ETV和ADV治疗慢乙肝肝脏失代偿患者的疗效和安全性研究方法实验设计：多中心随机开放对照研究，患者随机分配接受ETV1.0mg/天或ADV10mg/天治疗96周。研究人群：191名CHB肝脏失代偿(CTP≥7，无上限)患者，ETV组102名，ADV组89名。疗效终点：主要终点：24周HBVDNA的平均下降；次要终点：48周HBVDNA自基线的平均改变，24周和48周HBVDNA<300copies/mL、ALT复常的患者比例，总胆红素、PT、白蛋白、血小板计数以及MELD评分和CTP的改善情况。安全性终点：包括治疗过程中累计AE、SAE、因AE停止治疗、死亡、HCC、肾损伤及肝炎爆发的患者比例，治疗后随访过程中死亡及恶性肿瘤的发生率。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ThecumulativeratesofHCCwere12%(12/102)forETVand20%(18/89)forADV.Eightofthe12(67%)ETVsubjectsand4/18(22%)ADVsubjectshadHBVDNA<300copies/mLatthetimeofreportedHCCdiagnosis.ETV治疗有效降低肝硬化患者HCC的发生LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV治疗可提高肝硬化患者无HCC的生存率Theweek24mortalityrateswere12%forbothETVandADV.Themajorityofdeathswereduetoahepatic-relatedevent.HCCfreesurvivaldidnotsignificantlydifferbetweenthetwogroups.LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV治疗初治慢性乙肝

肝硬化失代偿患者的疗效ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-18244Reference5研究设计研究目的评价ETV作为一线药物单药治疗初治失代偿肝硬化患者的临床疗效。研究人群70名慢乙肝失代偿肝硬化患者接受ETV0.5mg/天治疗12个月，比较55名治疗时间≥12月的患者与144名ETV0.5mg/天同期治疗的慢乙肝或乙肝代偿期肝硬化患者的疗效。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV有效降低失代偿肝硬化患者

HCC的发生率和死亡率The70patientswithdecompensatedcirrhosishadacumulativeincidenceofHCCof6.9%atmonth24,with4patientsdevelopingHCCduringtheentirefollow-upperiod.Inaddition,thecumulativeincidenceofmortalityorOLTwas12.9%atmonth12and17.0%atmonth24,respectively,with36.4%atmonth24inpatientswithCTPclassC.After6monthsofETVtherapy,onlyonepatientinthedecompensatedgroupdiedofuncontrollablevaricealbleedingandnopatientreceiveda