乙肝病毒相关肝硬化临床诊断和治疗综合管理

乙肝病毒相关肝硬化临床诊断和治疗综合管理背景慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝硬化的重要原因。有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义，也是目前HBV相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。流行病学据WHO估算，2002年全球死于肝硬化的患者中约30％为HBV相关肝硬化。慢性HBV感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为8％～20％。一项包括684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究显示，肝硬化的年发病率约为2．1％，持续HBeAg血清阳性者更高，达到3．5％。慢性乙肝自然史慢性乙肝5年发生 率8%~20%肝硬化

5年发生率10%~17%肝癌代偿期肝硬化5年累计发生 率约20%失代偿期肝硬化5年存活率约

14%~35%全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌症约5%，占第5位ChenDS,etal.JGastroenterolHepatol.1993;8:470-475.SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-970.FattovichG,etal.JHepatol.2008;48:335-352.5年存活率84%HBV相关肝硬化的诊断

组织学或临床提示存在肝硬化的证据病因学明确的HBV感染证据。其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精、药物等也需通过病史或相应的检查予以明确或排除。存在肝硬化的证据：临床表现、实验室检查、影像学、肝组织活检。存在HBV感染的证据：HBsAg阳性史超过6个月，且目前HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。

慢性

乙型肝炎隐匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

携带者

慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根据肝功能损害程度

分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常临床评估1．病毒复制状况评估：HBVDNA是临床评估和监测HBV复制情况的重要指标，可反映病毒的复制水平，用于慢性HBV感染的诊断、抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。2．肝脏功能及其代偿能力的评估：①肝脏生物化学指标②吲哚氰绿(ICG)试验③Child-Pugh分级④)MELD模型

A级（5-6分）、B级(7-9分)、C级（≥10分）诊断时的Child-Pugh分级与1年生存期密切相关，有研究提示肝硬化患者Child-PughA、B、C级的1年生存率分别为100%、80%、45%。MELD模型：终末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease，MELD)可有效预测终末期肝病的死亡风险，其计算公式为：R=3.8×In[胆红素(nrg/dl)]+11.2×In(INR)+9.6In[肌酐(mg/dl)]+6.4×（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。R值越高提示病情越严重，生存率越低。3.并发症评估：Arvaniti将肝硬化分为5期：1期和2期属代偿期肝硬化，而3-5期属失代偿期肝硬化；1、2、3、4、5期一年的病死率分别为<1%、3%-="">60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。4.HCC筛查：可采用血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声进行常规筛查。对年龄≥35岁的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6个月进行一次筛查。HBV相关肝硬化的抗病毒治疗治疗目标：延缓疾病进展，延长生存时间。治疗指征：早期即开始抗病毒治疗，尤其是失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化：决定是否开始治疗的唯一因素是HBVDNA水平，与ALT水平无关。失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化患者只要HBVDNA可检出，应尽早开始抗病毒治疗。代偿期肝硬化中国“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”对HBeAg状况进行了区分，HBeAg阳性者和阴性者的治疗指征分别为HBVDNA≥104拷贝/ml和≥103拷贝/ml。2012年

欧洲肝病研究学会年会（EASL）

指南建议“只要HBVDNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗”。从指南的发展来看，提倡尽早、积极的抗病毒治疗。

抗病毒治疗药物及选择

干扰素α（INFα）：失代偿期肝硬化患者，INFα是禁忌。IFNα是否应用于代偿期肝硬化的抗病毒治疗，目前尚有争议。核苷类似物：拉米夫定LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦酯(TDF)。著名的4006研究是一项里程碑式的随机双盲安慰剂对照临床试验，它首次证实有效的抗HBV治疗（口服LAM3年）能够延缓进展期肝纤维化和代偿期肝硬化患者的疾病进展，并可减少HCC的发生。但高耐药率使其远期获益受到影响，故不适合长期单药治疗。目前尚无足够的证据显示初始联合治疗比采用高效低耐药的单药治疗更有效。初始联合治疗应慎重。亚太、美国及欧洲肝病学会的指南均推荐高效低耐药的

ETV和TDF作为治疗HBV相关肝硬化患者的首选或优先考虑药物。本共识推荐，在条件许可的条件下，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如

ETV、TDF

的单药长期治疗。安全性监测LAM安全性总体较好，有报道横纹肌溶解

ADV肾脏毒性，3个月监测血清肌酐和血磷水平ETV总体耐受性良好，耐药发生率较低，动物研究中曾有肺部良性肿瘤的报道，MELD评分高患者中有乳酸酸中毒风险LdT引起肌病（包括横纹肌溶解）、中枢及外周神经系统安全问题TDF最常见的不良反应主要是胃肠道反应，也有报道引起低磷血症及骨代谢异常。

耐药监测管理治疗过程中，密切监测HBVDNA，一旦出现耐药信号，如病毒学突破、病毒学反弹和生化学突破等，应尽快进