有机合成化学第四章

碱催化缩合反应或碱催化烃基化反应是指含活泼氢的化合物在碱催化下夺去质子形成碳负离子并与亲电试剂反应。

此类反应被用于增长碳链和合成环状化合物。第四章碱催化缩合和烃基化反应

4.1.1羟醛缩合反应

4.1.2酯缩合反应

4.1.3Perkin反应

4.1.4Stobbe缩合

4.1.5Knovenagel-Doebner缩合

4.1.6Darzen反应

4.1.7Dieckmann缩合4.1羰基化合物的缩合反应

含有α-H的醛或酮在稀碱催化下，生成β-羟基醛或酮，或经脱水生成α，β-不饱和醛或酮的反应。4.1.1

羟醛缩合反应反应机理为：1.醛和酮的自身缩合反应

酸催化的自身缩合反应机理

丙酮的自身缩合这种缩合一般产率较低，可采取一定措施使平衡向产物方向移动。注：

β-羟基醛或酮可以发生脱水反应从而形成α，β-不饱和醛或酮，若生成的是具有γ-氢原子的α，β-不饱和化合物，则它能进一步转变为烯醇负离子，后者继续缩合，最终形成聚合物。

2.醛和酮的混合缩合反应

一个芳香醛和一个脂肪醛或酮，在强碱作用下发生缩合反应生成α，β-不饱和醛或酮的反应称为Claisen-Schmidt反应。Claisen-Schmidt反应在有机合成中的应用可由山苍子油不经分离得到α-紫罗兰酮。◆不饱和产物中羰基与β-碳原子上的较大的基团处于反位，主要是空间效应和产物的稳定性原因。Claisen-Schmidt反应在有机合成中的应用这个反应可以推广为不含α-H的醛酮与含α-H的极性化合物在碱存在下发生缩合反应。◆羟醛缩合是增长碳链的有效方法。工业上的应用主要是将缩合生成的α，β-不饱和羰基化合物加氢还原成醇。

酯和R‘CH2COR“型的羰基化合物在强碱作用下缩合，生成β-羰基化合物的反应称为Claisen酯缩合反应。4.1.2

酯缩合反应——常用的碱为RONa、NaNH2、NaH等。R、R’可以是H、烃基、芳基或杂环基；R’’可以是任意基团。

Claisen酯缩合反应机理

Claisen酯缩合在合成上的应用

Claisen酯缩合是制取β-酮酸酯和1，3-二酮的重要方法，也是增长碳链的有效方法。该缩合可分为酯-酯缩合和酯-酮缩合两大类。酯-酯缩合：酯-酮缩合：芳香醛与脂肪酸酐在碱催化下加热，缩合生成β-芳基丙烯酸的反应。本反应通常仅适用于芳醛和不含α-H的脂肪醛。催化剂采用与脂肪酸酐相应的钠盐或钾盐，有时也用三乙胺、碳酸钾。4.1.3

Perkin反应注:

(1)反应往往需要较高温度和较长时间。（2）如果芳醛环上连有吸电子基，反应易于进行，且产率较高。如连有推电子基则反应难于进行，且产率较低。注:

(3)取代苯甲醛和取代苯乙酸类化合物，在三乙胺、醋酐存在下，缩合生成相应的α-苯基取代肉桂酸的双键为E型构型。注:

(4)芳醛与环状酸酐的反应为一种特殊形式的反应，也生成不饱和酸，只是烯键与羰基的相对位置因酸酐的不同而不同。碱存在下，酮与丁二酸酯的反应，叫做Stobbe缩合。常用的催化剂t-C4H9OK、RONa、NaH等。4.1.4

Stobbe反应

Stobbe缩合反应机理

Stobbe缩合在合成上的应用其羧酸酯产物在强酸中加热水解可发生脱羧反应，得到较原来酮或醛增加三个碳原子的不饱和羧酸。若以芳醛或芳酮为原料，生成的不饱和羧酸经催化还原后，再经分子内Friedel-Crafts反应可合成环己酮的稠环衍物。

醛、酮与含活泼亚甲基的化合物在缓和条件下即可发生缩合反应，生成α，β-不饱和化合物。常用氨或胺(如吡啶、哌啶、二乙胺等）作催化剂。4.1.5

Knoevenagel-Doebner缩合Knoevenagel-Doebner缩合反应机理

以叔胺为例，用吡啶作催化剂，反应机理如下：以伯、仲胺或铵盐作催化剂，反应机理如下：注：

Doebner应用吡啶-哌啶混合物代替Knoevenagel原来采用的氨、伯胺、仲胺，从而减少了脂肪醛在进行缩合时生成的副产物β，γ-不饱和酸，提高了α，β-不饱和酸的收率。

Darzen缩合反应也称缩水甘油酸酯缩合，它是醛或酮与α-卤代酯类化合物缩合生成α，β-环氧酸酯的反应。4.1.6

Darzen缩合可能的机理为：

Darzen缩合在合成上的应用

α，β-环氧酸酯经水解、脱羧可得到较原来的醛、酮增加至少一个碳的醛、酮。若用α-卤代酸酯与醛酮反应，再水解、脱羧产物较原料醛酮只增加一个碳原子。

可视为分子内的Claisen酯缩合，它可用于五元、六元、七元环的脂环酮类化合物的和成，也可用于某些天然产物和甾体化合物的合成。4.1.7

Dieckman缩合

Dieckman缩合为可逆反应：——实际只有4生成，因为为可逆反应，作为烯醇离子其闭环方向趋于使其变得稳定，因而优先生成4。

4.2.1单官能团化合物的烃基化

4.2.2双官能团化合物的烃基化

4.2.3共轭加成反应

4.2.4炔化合物的烃基化

4.2碳原子上的烃基化反应

酮、睛、酯单官能团的烃基化要用比EtO-更强的碱才能使其顺利进行。4.2.1单官能团化合物的烃基化

1丙二酸二乙酯的烃基化

2乙酰乙酸乙酯的烃基化

3β-二酮的烃基化

4.2.2双官能团化合物的烃基化①常用NaOEt作为碱性试剂，在无水乙醇溶液中进行。利用烃基化丙二酸酯易水解、脱羧的特性，制备一取代或二取代乙酸。1.丙二酸二乙酯的烃基化②取代丙二酸经水解、脱羧后变成一元羧酸，用这个方法可以

使卤代烃分子中的碳链增长两个碳原子。1.丙二酸二乙酯的烃基化③二次烃化得二取代丙二酸酯，经水解、脱羧后生成α-取代羧酸④丙二酸酯同α，ω-二溴化物作用，可得脂环型羧酸。1.丙二酸二乙酯的烃基化⑤在碱作用下，丙二酸酯同碘作用时，将发生双分子偶联反应，得四元羧酸酯中间产物，经水解、脱羧产生丁二酸或它的衍生物①乙酰乙酸乙酯在乙醇溶液中与乙醇钠作用生成烯醇盐，烯醇盐再与卤代烃反应生成单烃基化产物。2.乙酰乙酸乙酯的烃基化②取代乙酰乙酸乙酯用稀碱水解，再酸化脱羧后生成甲基酮——酮水解，产物比原料卤代烃碳链增加了三个碳原子。③乙酰乙酸乙酯及其单取代物用浓碱进行水解时，发生乙酰基与α-碳之间键的断裂，产物为乙酸或取代乙酸——酸水解。2.乙酰乙酸乙酯的烃基化④取代乙酰乙酸乙酯用稀碱水解，再酸化脱羧后生成甲基酮——酮水解，产物比原料卤代烃碳链增加了三个碳原子。

一取代乙酰乙酸乙酯可以继续烃化，生成二取代乙酰乙酸乙酯。如果两个烃基不同，一般先引入大的烃基。

二取代的乙酰乙酸乙酯比较难水解，碱的浓度增大，会发生乙酰基与α-碳之间的断裂生成酸。为了得到酮，可在酸性溶液中水解。乙酰乙酸乙酯或其衍生物也能同碘发生碱性缩合，产物经水解，脱羧生成γ-二酮。

与丙二酸酯不同，乙酰乙酸乙酯与α，ω-二溴丙烷作用不能生成环丁烷衍生物，而是进行氧上的二次烃化，形成热力学上更稳定的六元环衍生物。①β-二酮的酸性比较强（CH3COCH2COCH3的Pk=9),在乙醇加水或丙酮溶液中，用碱金属的氢氧化物或碳酸盐就可以使它们变成烯醇盐以进行烃化。3.β-二酮的烃基化②强碱可以使β-二酮转变为二烯醇盐，二烯醇盐与卤代烃作用时，烃化常在甲基上发生。活泼亚甲基化合物的碳负离子对α，β-不饱和化合物的亲核加成是活泼亚甲基烃化的一种重要方法——迈克尔反应。4.2.3共轭加成反应可能的反应机理α，β-不饱和酮的迈克尔加成产物，可在过量催化剂、较长时间或较高反应温度下进一步发生分子内Claisen缩合反应形成环状化合物，称之为缩环反应。在有机合成上的应用

双甲酮中的亚甲基受邻近两个羰基的影响十分活泼，可进一步发生迈克尔加成。在有机合成上的应用利用迈克尔反应可在活泼亚甲基碳上