Nesina内部培训资料-60min

Nesina内部培训资料医学部

曹明君内容DPP-4抑制剂简介药代动力学及药效学药物作用机制临床疗效药物安全性临床试验结果2阿格列汀家族概述阿格列汀是一种高效、选择性、口服二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，研发的目的是治疗T2DM。

阿格列汀的疗效和安全性与其他DPP-4抑制剂相似。不增加低血糖风险，不影响体重。

阿格列汀在美国同时获批了两个固定剂量复方制剂（FDC），即Alo+Met和Alo+Pio。

阿格列汀/吡格列酮将成为全球首个上市的FDC，药物中含有DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮（TZD）。已在多个患者群中进行了阿格列汀的临床研究，包括老年人、肾功能损害的患者。在高风险CV患者中正在进行的心血管结果研究——EXAMINE3注册里程碑里程碑日期Alo、Alo/Pio在日本上市上市时间2010年6月重新提交美国NDA(包括EXAMINE的III期CV试验中期结果)FDA批准时间2013年1月提交中国NDACFDA批准时间2013年7月16日完成EMA提交Alo、Alo/Pio、Alo/Met预计上市2013年9月4内容DPP-4抑制剂简介药代动力学及药效学药物作用机制临床疗效药物安全性临床试验结果56阿格列汀设计依据❖阿格列汀设计中的考虑■采用一系列方法准确反应出了DPP-4酶的3维结构■阿格列汀的设计目的在于，使其能够精准嵌入到DPP-4的活性部位❖阿格列汀特征■在体内具有DPP-4抑制效果■对DPP-4具有高度选择性，不抑制同家族（丝氨酸蛋白酶家族）中的DPP-8和DPP-9■半衰期长■与细胞色素P450无相互作用■良好的安全性特性

DPP=二肽基肽酶AdaptedfromFengetalJMedChem.2007;50;2297-2300LeeB,etal.EurJPharmacol.2008;589:306-3147CovingtonClinTher.

2008;30:499-512吸收Tmax:~1小时当与食物一起给药时，体内暴露没有变化分布平均Vd/:3.55l/kg(>总体液量，说明广泛分布在组织中）与蛋白结合率不高：20%

代谢

活性代谢产物很少：活性：M-l(N-脱甲基化)，<1%药物原型清除：t1/2:12.5-21.1小时~72.8%药物原型通过尿液排泄阿格列汀的药代动力学8CovingtonP.etal.ClinTher.2008;30:499-512阿格列汀能够在24小时内达到并且维持≥80%的DPP4抑制作用安慰剂25mg100mg400mg081624324048566472-20020406080100时间(h)血浆DPP-4的抑制(%)阿格列汀的药效学—对DPP-4的抑制9EliassonBetalDiabetalogia2012;55(4);915-925治疗16周后，与安慰剂相比，T2DM患者的餐后活性GLP-1(增加)和胰高糖素(减少)出现统计学上显著差异*p<0.05**p<0.01***p<0.001与安慰剂比较阿格列汀25mg安慰剂阿格列汀的药效学—对GLP-1和胰高糖素的作用-101234567802468101214时间（h）GLP-1(pmol/L)*****************-10123456780510152025胰高糖素

ng/L时间（h）**************与其他DPP4抑制剂就药效动力学特点的比较参数西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀给药剂量100mgod50mgbid5mgod25mgod体外DPP4抑制浓度(nmol/L)IC50：19IC50：62IC50：50IC50：24DPP4选择性选择性抑制DPP4超过DPP-8/9的倍数＞2600＜100＜100＞14000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数＞5550＞300＞14000＞14000对血浆DPP4活性功效(多剂量给药)在≥100mgod剂量下经过24小时抑制率≥80%在≥50mgbid剂量下经过24小时抑制率≥80%在≥5mgbid剂量下经过24小时抑制率≥70%在≥25mgod剂量下经过24小时抑制率≥80%对活性GLP-1水平的功效≥100mgod增加2倍50mgbid增加3倍≥2.5mgod增加1.5-3倍≥2.5mg(单一口服剂量)增加2-3倍Drugs2011;71(11):1441-1467.11药代动力学吸收迅速，基本完全吸收半衰期适中，单次给药后的半衰期范围为12-22个小时主要通过肾脏排泄(72.8%)肾功能受损患者的剂量调整对肾功能正常和轻度肾功能损害为25mg对中度肾功能损害为12.5mg对重度肾功能损害和ESRD为6.25mg无临床显著的药物间相互作用，不受进食影响药效学24小时内对DPP4抑制作用达到≥80%餐后活性GLP-1(增加)和胰高糖素(减少)出现统计学显著差异与DPP8/9相比，对DPP4具有高度选择性(>14,000)阿格列汀的药代动力学和药效学小结内容DPP-4抑制剂简介药代动力学及药效学药物作用机制临床疗效药物安全性临床试验结果12肠促胰素的发展简史

――人类两种肠促胰素：GLP-1和GIP首次观察到肠道对胰腺分泌的影响首次提出了肠促胰岛素概念证实了肠促胰岛素效应GIP被确定为一种人类肠促胰岛素证实了肠胰岛素在2型糖尿病患者中的作用GLP-1被确定为一种人类肠促胰岛素19021932196419731986198719952000发现DPP-4酶降解GLP-1和GIP研发DPP-4抑制剂和肠促胰岛素类似物用于治疗T2DM/sitagliptin/januvia/hcp/resource_center/science_behind_diabetes/evolution_of_incretin_science.jsp?WT.svl=2#1314GLP-1和GIP的生理调节血糖稳态作用及与T2DM的关系由回肠和结肠的L细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激β细胞释放胰岛素抑制胃排空减少食物摄入和降低体重以葡萄糖依赖的方式抑制α细胞释放胰高血糖素临床前模型证实其有促进β细胞恢复的作用由十二指肠的K细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激β细胞释放胰岛素轻度抑制胃排空对胃纳和体重没有明显作用没有抑制α细胞释放胰高血糖素的作用临床前模型证实其有促进β细胞恢复的作用GLP-1

(胰高糖素样肽-1)GIP

(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606。DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.T2DM患者，肠促胰岛素效应减弱GLP-1水平降低，但其作用未受损GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小15·DJ.ExpertOpinInvestDrugs.2003;12(1):87–100.AhrénB.Curr

DiabRep.2003;3:365–372.阿格列汀的作用机制（MOA）HenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度依赖性降糖囊泡储存库囊泡释放库细胞外葡萄糖浓度较高时内容DPP-4抑制剂简介药代动力学及药效学药物作用机制临床疗效药物安全性临床试验结果17185项为期26周的安慰剂对照3期研究，对12.5mg和25mgQD进行评估单药治疗1

在磺脲基础上加用2

在二甲双胍基础上加用3

在TZD基础上加用，可联用或不联用二甲双胍或磺脲4在胰岛素基础上加用，可联用或不联用二甲双胍5

1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.阿格列汀3期临床研究概述19筛选基线治疗+安慰剂基线治疗+ALO12.5mg基线治疗+ALO25mg安慰剂导入/

稳定阶段治疗阶段R26周4周5项设计相似的研究治疗(基线)单药治疗，未用过药物1饮食和锻炼在磺脲基础上加用ALO2格列本脲在二甲双胍基础上加用ALO3二甲双胍在吡格列酮基础上加用ALO4PIO±二甲双胍或磺脲在胰岛素基础上加用ALO5胰岛素±二甲双胍1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.阿格列汀关键3期临床研究的基本设计201.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.主要终点HbA1c从基线到第26周的变化次要终点血糖控制情况(FPG、临床应答率和对高血糖补救治疗的需要)低血糖*体重和血脂变化研究中对低血糖的定义是血糖<60mg/dL(3.33mmol/L)伴有症状，或者血糖<50mg/dL(2.78mmol/L)HbA1c=糖哈血红蛋白;FPG=空腹血糖;阿格列汀关键3期临床研究的一般终点关键3期临床研究：治疗26周HbA1c相对于基线的变化ALO

单药治疗1

8.0联合

SU2

8.1联合

MET3

7.9联合

PIO4

8.0联合胰岛素5

9.3HbA1c相对于基线的平均变化相似，与年龄、BMI或者种族无关†1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.BL*P<0.05vs安慰剂21在胰岛素基础上联用ALO,患者的HbA1c临床应答率更高1

HbA1c与基线相比的下降百分数n=130n=131n=129累积HbA1c临床应答率其它3期研究报告的结果与此一致，包括在SU、MET和PIO基础上联用研究2-41.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-11521.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.*P<0.05vs安慰剂22阿格列汀组达标（HbA1c7.0%）患者比例更高134±MET或SU2联用治疗1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371n=641331311042132079719719999203198*P<0.05vs安慰剂23对照ALO12.5mgALO25mg*7.2平均HbA1c(%)***********ALO联用MET研究2N=527************平均HbA1c(%)单药治疗研究7.2N=329************时间（周）平均HbA1c(%)08412262016ALO联用胰岛素研究4N=390ALO联用PIO研究3

N=493平均HbA1c(%)0841226207.0时间（周）************1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.3.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.4.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.阿格列汀能够快速改善HbA1c

并在整个研究期间保持这一疗效*P

<0.001vs.安慰剂24ALO联用PIO研究3

N=493平均FPG(mmol/L)0841226201610987时间（周）***‡†‡†*†****†***P

<0.001vs.安慰剂；†P

<0.01vs.安慰剂；‡P

<0.05vs.安慰剂阿格列汀快速改善FPG****************165单药治疗研究108412262016185175155145时间（周）平均FPG(mg/dL)N=329********155平均FPG(mg/dL)时间（周）***ALO联用MET研究208412262016175165145*****N=527对照ALO12.5mgALO25mg1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.3.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.25降糖疗效小结在所有III期研究中，阿格列汀治疗26周后均能显著降低HbA1c。基线HbA1c值越高,疗效越明显。阿格列汀使患者达标（HbA1c≤7.0%）比例显著增加。HbA1c降低迅速并能持久有效。阿格列汀快速、显著降低FPG。26内容DPP-4抑制剂简介药代动力学及药效学药物作用机制临床疗效药物安全性临床试验结果27>5%患者发生的不良事件和阿格列汀组中更常发生的不良事件总结DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.

3.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.4.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.研究总结对照ALO25mg单药治疗(010)1

头痛4.7%6.8%联用SU(007)2

头痛

尿路感染3.0%3.0%5.6%5.1%联用胰岛素(011)4

鼻咽炎4.7%6.2%联用吡格列酮(009)3

头痛

上呼吸道感染7.0%6.2%4.7%3.9%28安全性总结：对11项II和III期研究中的阿格汀

安全性进行多研究汇总分析HisadaMetal48thEASDMeetingBerlin,GermanyOct1-52012Abstract839-P事件数量(和%)阿格列汀对照N4,1621,855发生≥1AE的受试者百分比(%)2,692(64.7)1,195(64.4)AE→停药(%)107(2.6)67(3.6)严重不良事件(%)159(3.8)74(4.0)死亡(%)4(0.1)1(0.1)在汇总的II/III期安全性数据中，阿格列汀与对照药

的不良事件发生率相当29阿格列汀的低血糖事件发生率低研究低血糖事件发生率，n(%)对照ALO12.5mgALO25mgALO单药治疗11(1.6%)4(3.0%)2(1.5%)ALO联用SU211(11.1%)32(15.8%)19(9.6%)ALO联用MET33(2.9%)2(0.9%)0(0.0%)ALO联用PIO45(5.2%)10(5.1%)14(7.0%)ALO联用胰岛素531(24.0%)35(26.7%)35(27.1%)1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.30对体重影响的总结在大多数Ⅲ期试验中，阿格列汀从基线到研究结束不引起平均体重的任何显著变化有2项研究，体重的变化具有有意义的差异：Alo25mg+Pio30mg组的体重Pio30mg单药组平均增加0.95kgAlo25mg组的体重减轻0.62kg，

相比之下，格列吡嗪组的体重增加0.60kg阿格列汀格列吡嗪体重变化，kg-0.620.60阿格列汀

25mg吡格列酮30mg阿格列汀

25mg+吡格列酮30mg体重变化，kg-0.292.193.1431临床试验安全性总结在3期研究中阿格列汀可安全使用，且具有良好的耐受性。不良事件为轻度，不同治疗组的不良事件发生率相似最常见的不良事件包括：头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染，以及尿路感染未报告皮肤不良反应32内容DPP-4抑制剂简介药代动力学及药效学药物作用机制临床疗效药物安全性临床试验结果33临床试验EXAMINE研究ENDURE研究在老年受试者中比较阿格列汀与格列吡嗪的疗效与安全性308研究34EXaminationofcArdiovascularoutcoMes:alogliptIN

vsstandardofcarEinpatientswithtype2diabetesmellitusandACS35EXAMINE试验的目的和终点EXAMINE=心血管终点研究；比较阿格列汀和标准治疗对合并急性冠脉综合征的T2DM的心血管结局MACE=主要不良心血管事件；ACS=急性冠脉综合征；CV=心血管；MI=心肌梗死；1.WhiteWB,etal.AmHeartJ.2011;162:620-626.主要终点次级终点目的证明阿格列汀在近期发生过ACS和CV高风险的2型糖尿病患者中，MACE非劣于安慰剂从随机化至首次发生核心MACE复合终点中的任一事件的时间CV死亡非致死性MI非致死性卒中从随机化至首次发生以下扩展MACE定义中的任一事件的时间：CV死亡非致死性MI非致死性卒中不稳定型心绞痛引起的紧急血运重建n~5400：随机分入阿格列汀（n=2700）组和安慰剂（n=2700）组36EXAMINE研究概述WhiteWB.etal.AmHeartJ.2011:162620-626.

筛查期标准治疗

+安慰剂N=2,700随机标准治疗+Alo6.25-25mgN=2,700首要终点随机化到第一次发生主要心血管事件的时间CV死亡非致死性心急梗死非致死性卒中治疗期4.75年D1Y2Y1Y3Y4EndDay-14to-1ScreeningVisitVisitsatMonths1,3,6,9and12Visitsevery4months2weekFU3839HR<1.8<1.8<1.8<1.8<1.3<1.3<1.380100125150550600650StopNNNNYYYYNNY(NI)Y(NI)Y(NI)NI:非劣效Su:优效Y:YesN:No<1NStopNIYMACE+MACEYNSUStopEXAMINE研究统计方法HR<1.8试验期HR<1.3试验期

HR<1试验期<1AlogliptinENDURE(SYR-322_305)AMulticenter,Randomized,Double-Blind,Active-ControlledStudytoEvaluatetheDurabilityoftheEfficacyandSafetyofAlogliptinComparedtoGlipizideWhenUsedinCombinationwithMetformininSubjectswithType2Diabetes研究设计治疗组Alo12.5mg+二甲双胍Alo25mg+二甲双胍格列吡嗪5mg-20mg+二甲双胍

疗程104weeks样本量2445-2691total(815-897perarm)随机化1:1:1首要终点52周或104周时与基线相比HbA1c的变化研究终点首要终点:(PPS)52周或104周时与基线相比HbA1c的变化次要终点:(FAS) 其他时间段HbA1c的变化FPG临床反应:HbA1c≤6.5%and<7%的患者比例体重改变探索性终点:(FAS)2hPPG的变化高血糖的发生率需治疗的高血糖的发生率脂质改变(TC,HDL-C,LDL-C,TG)安全性终点(SS)AEs,SAEs及死亡的发生率低血糖的发生率

首要终点:52周或104周时与基线相比HbA1c的变化****#*表示与格列吡嗪比较为非劣#表示优于格列吡嗪(p=0.019)Baseline:7.647.617.677.597.567.61Week52(interimanalysis,n=1588)Week104(n=1089)104周A1C达标的患者比例(FAS)*p<0.05,**p<0.01,与二甲双胍+格列吡嗪相比≤6.5%≤7.0%*****52周与104周与基线相比空腹血糖的变化(FAS)***p<0.001,与二甲双胍+格列吡嗪相比*********基线

FPG:147.5-149.4mg/dL***与基线水平相比餐后2h血糖的变化(观测值,FAS)2h-PPGExcursionwasdoneatselectedsites:53.6%ofFAShasbaseline2-PPG基线

:53.9-59.2(mg/dL)n=1404Week52Week104与基线相比体重的变化(FAS)***p<0.001,comparedtomet+glipizide************104周时空腹血脂的变化(FAS)*p<0.01,comparedtomet+glipizideT.CholHDL**Baseline(mg/dL)181.0-183.346.6-46.8101.1-101.5170.0-180.6治疗期间低血糖的发生率

MET+GlipizideN=869MET+Alo12.5mgN=873MET+Alo25mgN=877至少发作1次的例数(%)202(23.2%)22(2.5%)12(1.4%)

有低血糖症状，且血糖<60mg/dL(轻至中度)187(21.5%)20(2.3%)11(1.3%)

无低血糖症状，且血糖<50mg/dL(轻至中度)20(2.3)2(0.2%)1(0.1%)发作后需要帮助，且血糖水平<60mg/dL(重度)5(0.6%)1(0.1%)0总发作次数[发作次数/100例-年]773[63.5]29[2.3]14[1.1]结论有效性:阿格列汀12.5mg与25mg使HbA1c降低，且在104周的试验期内是可持续的,两种剂量与格列吡嗪相比，在统计学上均得出非劣的结果(平均剂量5.2mg).在104周阿格列汀25mg明显优于格列吡嗪阿格列汀25mg较12.5mg能更持久的控制血糖与格列吡嗪相比，阿格列汀明显的减少体重增加安全性:阿格列汀在2年的治疗期内展现了良好的耐受性与格列吡嗪相比，阿格列汀组的低血糖发生率更低(为格列吡嗪组的1/10)结论:在2型糖尿病患者的长期治疗中，阿格列汀较SU类药物更具治疗优势305研究与其他长期使用DPP-4的研究具有可比性51在老年2型糖尿病患者中对比阿格列汀与格列吡嗪单药治疗：一项前瞻性、双盲、随机、为期1年的研究主要目的：在老年患者中(年龄≥65岁)，比较阿格列汀和格列吡嗪治疗52周后HbA1c相对于基线的变化次要目的：低血糖事件的发生率体重变化总体不良事件比较阿格列和格列吡嗪在老年受试者中的疗效和安全性52CSRSYR-322-303存档数据53-0.1-0.3-0.2-0.4-0.5-0.6-0.7HbA1c相对于基线的LS平均Δ(%)格列吡嗪5mg阿格列汀25mgΔALO与SU相比LOCF完成研究基线 7.5% 7.5%-0.09-0.14*-0.05*-0.09*-0.33-0.42**达到非劣效数据源自RosenstockIDF2011Poster1021

研究显示在老年患者中阿格列汀非劣效于格列吡嗪老年患者中治疗52周后阿格列汀疗效非劣于格列吡嗪††达到非劣老年患者中阿格列汀疗效非劣于格列吡嗪

52周动态变化图054数据源自RosenstockIDF2011Poster1021

治疗52周后体重自基线的变化基线体重78.74kg78.68kg55在老年患者中，阿格列汀的体重获益明显优于格列吡嗪**p<0.001数据源自RosenstockIDF2011Poster1021

老年患者中阿格列汀低血糖事件的发生率明显低于格列吡嗪数据源自RosenstockIDF2011Poster1021

56265.4第52周时，阿格列汀25mg降低HbA1c水平非劣于格列吡嗪5-10mg阿格列汀组发生低血糖事件的受试者比例显著低于格列吡嗪

与格列吡嗪相比，阿格列汀组的体重降低具有统计学意义阿格列汀安全且耐受良好老年患者中阿格列汀与格列吡嗪疗效和安全性比较小结5758阿格列汀治疗二型糖尿病的疗效和安全性：一个在中国大陆、台湾和香港地区的多中心、随机、双盲、安慰剂对照三期临床研究

研究概况治疗周期单药治疗组N=172阿格列汀，25mg，每天一次筛选期安慰剂导入期阿格列汀、二甲双胍联合用药组N=188安慰剂，25mg，每天一次（受试者在治疗期间不使用其他降糖药物。）阿格列汀，25mg，每天一次16周随访2周4周阿格列汀、吡格列酮联合用药组N=120安慰剂，25mg，每天一次（受试者在整个治疗期间持续使用相同剂量的二甲双胍，且不使用其他降糖药物。）阿格列汀，25mg，每天一次安慰剂，25mg，每天一次（受试者在治疗期间持续使用相同剂量的吡格列酮或使用相同剂量的吡格列酮与二甲双胍，但不使用其他降糖药物。）59研究区域:总计30个（中国大陆28个，香港1个，台湾1个）入组患者：506例研究终点主要终点第16周基线糖化血红蛋白的变化。次要终点第8周和12周基线糖化血红蛋白的变化。第4周，8周，12周以及16周空腹血糖（FPG）的变化。显著高血糖症的发病率。临床反应：糖化血红蛋白水平小于6.5%或小于7.0%的发生率。第8周和16周的体重变化。安全性体检所见。生命体征测量。12导联心电图。不良反应发生率。低血糖发生率。临床检验评估（血液学检查，血清学检查和尿检）。6061单药治疗组与二甲双胍联合治疗组与吡格列酮联合治疗组（无或者met协同治疗）第16周糖化血红蛋白（%）相对基线的最小二乘均值（LS均值）变化25mg阿格列汀A1C相对基准值的变化量安慰剂62单药治疗组与二甲双胍联合治疗组与吡格列酮联合治疗组（有/无二甲双胍）第16周空腹血糖（mmol/L）相对基线的LS均值变化相对基线的空腹血糖变化（mmol/L）25mg阿格列汀安慰剂63单药治疗组与二甲双胍联合治疗组与吡格列酮联合治疗组（有/无二甲双胍）第16周糖化血红蛋白≤6.5%的病人百分率糖化血红蛋白≤6.5%个体的百分比（%）安慰剂25mg阿格列汀64第16周糖化血红蛋白≤7.0%的病人百分率单药治疗组