滤泡性淋巴瘤治疗策略

滤泡性淋巴瘤治疗策略诊断

（1-2级滤泡性淋巴瘤）必查项目病史体能状态B症状体格检查：

注意淋巴结积累区域，包括韦氏环和肝、脾大小；实验室检查：

全血细胞检查、血生化检查、乙肝病毒；影像学检查：

常规推荐颈、胸、腹、盆腔CT检查；骨髓活检+涂片检查

活检取样至少大于1.6cm常规心电图特殊情况下的检查超声心动图（LVEF）影像学PET/CT检查实验室检查

β2-微球蛋白、尿酸、血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量、丙肝检查免疫表型检测：

CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、bcl-2+、bcl-6+、CD23+/-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般阳性（IgM+/->IgD>IgG>IgA）；此外，建议增加Ki-67检查以提示肿瘤增殖活性，为临床医生提供WHO分期以外的参考；荧光原位杂交（FISH）检测：

del(17p)15%、t(8;14)罕见病例、t(14;18)阳性；WHO分级描述占NHL患者%*惰

性1级≤5个中心母细胞/高倍镜视野20-25%2级6~15个中心母细胞/高倍镜视野5-10%侵

袭

性3a级>15个中心母细胞/高倍镜视野

仍保留少数中心细胞5%3b级>15个中心母细胞/高倍镜视野

中心母细胞成片浸润，不见中心细胞*数据来自西方人群WHO分级1-2级滤泡性淋巴瘤按照惰性淋巴瘤进行治疗3级滤泡性淋巴瘤按照DLBCL进行治疗滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级滤泡1级、2级临床表现为惰性，滤泡3级为侵袭性HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,2008.*高倍视野:10x目镜+40x物镜，总放大倍数为400倍滤泡1级中心母细胞0-5个/HP滤泡2级中心母细胞6-15个/HP滤泡3级中心母细胞>15个/HPAnnArbor分期ListerTA,etal.JClinOncol1989,7(11):1630-1636.I期侵犯单个淋巴结区域侵犯单个结外部位II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域在横膈的同侧，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯III期横膈上下淋巴结区域均有侵犯伴有结外器官侵犯或脾侵犯或两者均侵犯IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等滤泡性淋巴瘤治疗的现状FL作为惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的自然病程决定：接受一线治疗的患者，即使治疗有效，但再复发率高；复发后再治疗，即使治疗有效,但复发间隔越来越短；FL患者的预期寿命较正常人群短，中位生存期约为10年；时间疾病活动疾病缓解一线治疗二线治疗三线治疗滤泡性淋巴瘤的治疗策略滤泡性淋巴瘤治疗策略：诱导+维持治疗。诱导治疗目标：足疗程美罗华联合化疗给患者带来了总生存获益。维持治疗目标：加深缓解程度；延长PFS1-3MarcusR,etal.Blood2005;105:1417;HeroldM,etal.Blood2006:484;HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)1.GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802.WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273.MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:523301.M.Dreylingetal.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63.2.NCCNGuidelines.Non-Hodgkin’sLymphomas,version2.2012.3.RajniSinha,MichelleByrtek,NutanJ.DeJoubneretal.2011ASHAbs775.4.ESMOGuidelines.version2011.M.Dreyling,M.Ghielmini,R.Marcus,etal.AnnalsofOncology22(Supplement6):vi59-vi63,2011.5.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志2011年10月第32卷第10期.初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略1-5*目前已有临床研究说明美罗华®单药治疗观察等待患者，有PFS获益3**不符合高肿瘤负荷或预后良好WHO分级AnnArbor分期推荐治疗方案美罗华®+化疗

美罗华®

单药美罗华®+单药化疗

单药化疗

放免治疗符合治疗指征III-IV期90%－95%4滤泡2级滤泡1级I-II期5－10%不伴巨块**放疗或美罗华®±化疗或观察等待不符合治疗指征观察等待：定期临床随访*滤泡3级临床表现为侵袭性，临床治疗参照DLBCL的治疗策略参见III-IV期治疗策略高肿瘤负荷或预后不佳治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展治疗目标：治愈维持治疗+内容初治滤泡性淋巴瘤的治疗滤泡性淋巴瘤的维持治疗内容初治滤泡性淋巴瘤的治疗滤泡性淋巴瘤的维持治疗9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。16:41:5116:41:5116:412/3/20234:41:51PM11、人总是珍惜为得到。2月-2316:41:5116:41Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。16:41:5116:41:5116:41Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2月-232月-2316:41:5116:41:51February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:41:51下午16:41:512月-2315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月234:41下午2月-2316:41February3,202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/316:41:5116:41:5103February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。4:41:51下午4:41下午16:41:512月-23主要内容不同指南对于初治FL患者的治疗时机的选择ESMO指南推荐NCCN指南推荐中国FL诊治指南推荐ESMO：初发FL：

stageI–II(5-10%)治疗原则FLI/II无巨块型首选放疗局部或扩大野30-36Gy等待观察肿瘤负荷大不良预后因子按III/IV期系统治疗ESMO:初发FL：

stageIII–IV(90-95%)治疗原则对无指征的患者采取“观察和等待”对有如下指征：有B症状巨块性病变持续进展继发的血细胞减少脏器功能损害胸腹水迅速的淋巴结肿大FL目前不能治愈，推荐R联合化疗:如CHOP，CVP，FC，FM目前常用R-CHOP方案最新推荐R联合苯达莫司汀NCCN对FL治疗指征的描述NCCN指南参加临床试验有症状有器官衰竭风险继发于淋巴瘤的血细胞减少巨块型病变疾病持续进展患者有治疗意愿GELF标准累及三个或三个以上结外区域，且单个肿块直径≥3cm任一淋巴结区或结外区域肿块直径≥7cmB症状脾肿大胸腹水血细胞减少(白细胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L)白血病(幼稚细胞>5.0×109/L)中国FL诊治指南：治疗指征1-91.M.Dreylingetal.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63.2.NCCNGuidelines.Non-Hodgkin’sLymphomas,version2.2012.3.PSolal-Celigny,etal.JClinOncol1998,16:2332-2338.4.Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3.5.FedericoM,etal.JClinOncol2009,27:4555-4562.6.H.Shulzetal.JNatlCancerInst2007,99:706-714.7.HiddemannW,etal.Blood,2005;106:3725-32.8.R.Marcus,etal,JClinOncol2008,26:4579-4586.9.M.Herold,etal,JClinOncol2007,25:1986-1992.体征指标异常淋巴结受累终末器官损害风险血象指标异常有B症状巨大肿块持续肿瘤进展符合临床试验标准脾脏肿大、胸腔积液、腹水等疾病累及该器官，存在器官损害风险至少3个淋巴结受累，且每个直径≥3cm38℃以上不明原因发热夜间盗汗在六个月或以内体重无故下降>10%血细胞减少(白细胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L)；白血病(恶性细胞>5.0×109/L)三个肿块直径均≥5cm或一个肿块直径结≥7cm两到三个月内肿块增大约20~30%，六个月内肿块增大约50%根据临床试验目的确定观察等待：定期临床随访定期随访，不启动药物治疗或者化疗。定期随访时间应根据患者具体情况确定，一般建议2-6个月随访一次。第1年每2~3月一次；第2年每3月一次；此后每6月一次。随访内容：重复诊断性检查，根据临床情况进行影像学检查和体格检查。治疗指征出现后即应启动相应的治疗。*是否进行治疗还应考虑患者本人的意愿。NCCN指南FL治疗策略确诊患者是否Ann

Arbor分期I/II期侵犯野放疗（IFRT）【2A】

首选方案利妥昔单抗±放疗±化疗【2B】

备选方案观察等待【2A】治疗指征观察等待6-8xR-CHOP216-8xR-CVP21无有来自随机对照临床试验的数据利妥昔单抗联合化疗的疗效Frontlinetherapywithrituximabaddedtothecombinationofcyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,andprednisone(CHOP)significantlyimprovestheoutcomeforpatientswithadvanced-stagefollicularlymphomacomparedwiththerapywithCHOPalone:resultsofaprospectiverandomizedstudyoftheGermanLow-GradeLymphomaStudyGroupHiddemannW,etal.Blood.

2005Dec1;106(12):3725-32GLSG2000研究

R-CHOP方案的疗效研究背景开放标签的多中心随机研究入组标准：年龄18岁以上未经治疗的FL（1、2级，III-IV期）满足治疗指征至少一项标准排除标准：3级FL怀孕及哺乳期妇女，或是不采取可靠避孕的育龄妇女GLSG2000研究设计HiddemannW,etal.Blood,2005;106:3725-326~8R-CHOP216~8CHOP21随机化12345678疗程数R-CHOPvsCHOP中位随访时间18个月随访GLSG2000研究证实美罗华®联合化疗

显著延长滤泡性淋巴瘤生存率至95%1.00.0OS率95%90%R-CHOP(217/223)CHOP(188/205)P=0.0160 1 2 3 4年HiddemannW,etal.Blood,2005;106:3725-32.中位OS未达到，但是2年的OS已有显著性差异（P=0.016）。GLSG2000研究小结R-CHOP相比CHOP的OS优势在随访观察很短时间内即表现出统计学显著性内容初治滤泡性淋巴瘤的治疗滤泡性淋巴瘤的维持治疗FL维持治疗的意义——延缓疾病进展维持治疗延缓疾病的进展维持治疗有机会进行二线治疗维持治疗提高治疗期生活质量PRIMA研究

一线FL患者的维持治疗Rituximabmaintenancefor2yearsinpatientswithhightumourburdenfollicularlymphomarespondingtorituximabpluschemotherapy(PRIMA):aphase3,randomisedcontrolledtrialSallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51研究设计随访1202

患者8xR-6xCHOP-21(n=791*)8xR-CVP-21(n=227*)8xR-6xFCM-28(n=29*)随机化利妥昔单抗维持(MR)组(n=501)末次诱导治疗后8周开始，利妥昔单抗375mg/m2，iv，每8周一次，共12次观察(Obs)组(n=508)观察利妥昔单抗维持治疗R+化疗诱导治疗每8周一次临床检查每6月一次CT扫描每12个月一次生活质量问卷(为期2年)每3月一次临床检查每6月一次CT扫描每12个月一次生活质量问卷(为期3年)达到CR/PR患者

(n=1019)结果1：初治患者疾病进展风险降低45%风险人数利妥昔单抗 505 472 445 423 404 307 207 84 17 0观察 513 469 415 367 334 247 161 70 16 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60时间(月)1.00.20.0PFSHR0.55(95%CI0.44-0.68)p<0.0001利妥昔单抗维持观察74.9%57.6%结果2：总生存并无显著差异风险人数利妥昔单抗 505 499 492 483 474 365 246 108 22 1观察 513 507 501 492 472 381 243 97 26 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60时间(月)1.00.20.0OSHR0.87(95%CI0.51-1.47)P=0.60利妥昔单抗维持观察PRIMA研究利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效FL患者有临床获益疾病进展风险显著降低达45%,三年PFS为74.9%，显著高于观察组57.6%。OS未观察到显著差异。国际指南中对滤泡性淋巴瘤维持治疗的定位NCCN指南一线维持：对于初始即表现出高肿瘤负荷的患者，利妥昔单抗375mg/m2每8周一次最长2年

推荐等级：1类二线维持：利妥昔单抗375mg/m2每12周一次最长2年

推荐等级：1类(可选)ESMO指南

“为期两年的利妥昔单抗维持治疗能够改善PFS”

推荐等级：[I,B]初治FL患者的治疗方案汇总

（1-2级滤泡性淋巴瘤）一线治疗单药：苯丁酸氮芥4mg/m2第1天，每28天重复；CTX100mg/m2，每日1次；根据血常规和病情需要进行剂量调整。R-CHOP：CTX750mg/m2第2天；ADM50mg/m2第2天或（Epirubicin60mg/m2第2天，THP50mg/m2第2天）；VCR1.4mg/m2第2天（单次最大剂量2mg）；PND100mg/m2第2~6天；利妥昔单