常用动力药剂及轻泻剂作用机制

常用动力药剂及轻泻剂作用机制第一页，共三十四页，2022年，8月28日2

胃肠动力药物发展史应用于临床，成为首个促胃肠动力药1964年，甲氧氯普胺比利时上市，1989年于中国上市1978年，多潘立酮

在瑞典首次上市，1994年中国上市1988年，西沙必利

美国上市，2003年在中国上市2002年，替加色罗在欧盟率先批准上市，目前已经在澳大利亚、澳门，秘鲁，叙利亚，和加拿大获得批准2009年，普芦卡必利1995年，伊托必利日本上市，2007年在中国上市1998年，莫沙比利日本上市，2000年于中国上市第二页，共三十四页，2022年，8月28日常用治疗方案推荐水平和证据等级膨松剂欧车前Ⅱ级B级甲基纤维素Ⅲ级C级麦麸Ⅲ级C级渗透性泻药聚乙二醇Ⅰ级A级乳果糖Ⅱ级B级刺激性泻药比沙可啶Ⅱ级B级番泻叶Ⅲ级C级其它普芦卡必利Ⅰ级A级鲁比前列酮Ⅰ级A级生物反馈治疗Ⅰ级A级LinaclotideⅡ级B级严重的结肠无力手术Ⅱ级B级世界胃肠组织全球指南(2010)——证据的总结WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,2010

第三页，共三十四页，2022年，8月28日富含纤维饮食(如：水果，蔬菜)和食物纤维添加剂1高纤维饮食增加大便重量，并加速结肠传输可能仅对无潜在动力障碍的患者有益2训练排便习惯1多数肠道功能正常的人群常在每天同一时间排便排便的适宜时间约在醒后2小时建议患者尝试每日两次排便，时间在饭后半小时左右治疗方法:生活方式调整1.Rao.GastroenterolClinNorthAm2003;32(2):659-6832.Voderholzeretal.AmJGastroenterol1997;92(1):95-8增加体力活动1低强度运动(如步行)可改善排便，因为久坐人群便秘发生率增加3倍增加液体摄入1生活方式调整治疗缺乏有效临床证据支持第四页，共三十四页，2022年，8月28日604020轻泻剂:便秘治疗方法法国英国美国德国意大利巴西南韩0有便秘症状的患者(%)未治疗生活方式调整轻泻剂13,879例来自不同国家的成人患者的流调结果

轻泻剂使用率16–40%Waldetal.AlimentPharmacolTher2008;28(7):917-30第五页，共三十四页，2022年，8月28日增加饮食中的纤维摄入增加液体摄入加强体育锻炼培养规律大便习惯

1.Rao.GastroenterolClinNorthAm2003;32(2):659-6832.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-93.Müller-Lissneretal.AmJGastroenterol2005;100(1):232-2424.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21

Fewdatasupportoveralleffectiveness,fibreintakemayworsensymptoms2生活方式1,2轻泻剂4疗效无足够证据支持,2

摄入纤维可能加重症状3某些药物临床证据有限,随机对照临床研究少但聚乙二醇、乳果糖有

A级证据4生活方式调整

vs轻泻剂第六页，共三十四页，2022年，8月28日类型作用机制药物容积性泻剂亲水性：吸收小肠腔内液体，增大粪便量，促进排便欧车前，甲基纤维素渗透性泻剂因渗透作用使水进入肠腔，增加粪便量，刺激蠕动聚乙二醇，乳果糖，镁制剂刺激性泻剂改变肠道粘膜的电解质转运；增加小肠运动与肠液分泌；促进肠蠕动番泻叶，比沙可啶大便软化剂使水与粪便混合，软化粪便多库酯钠，矿物油轻泻剂类型及其作用机制第七页，共三十四页，2022年，8月28日轻泻剂用于慢性便秘:作用机制Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7:502与水结合软化大便，降低大便表面张力肠管蠕动盐，糖，渗透剂纤维，容积性泻剂多库酯钠和大便软化剂番泻叶和刺激性泻剂肠壁肠管内肠管外第八页，共三十四页，2022年，8月28日1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9药物起效时间作用机理不足天然纤维欧车前12–72h增加腔内结合水增加大便容积降低硬度腹胀胀气水摄入量不足可致机械性梗阻钙，铁吸收不良半合成纤维甲基纤维素多羧钙12–72h24–48h增加腔内与水的结合增加大便容积降低大便硬度容积性泻剂1,2第九页，共三十四页，2022年，8月28日欧车前对排便次数和症状均显著改善1.Ashrafetal.AlimentPharmacolTher1995;9(6):639-6472.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9122例慢性便秘患者为期2周的研究，欧车前5gbid每周大便次数症状评分第4周第12周第4周第4周第12周第12周大便硬度排便疼痛p<0.05p<0.05p<0.05欧车前对排便次数的影响1欧车前对便秘症状的影响1第十页，共三十四页，2022年，8月28日欧车前–ACG、WGOB级推荐药物仅有一个高质量的安慰剂对照的RCT2排便次数增加1大便硬度降低，疼痛缓解1常用于初始治疗3可用于3每日使用妊娠期1.Ashrafetal.AlimentPharmacolTher1995;9(6):639-6472.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9ACG,美国胃肠学会;RCT,随机对照临床烟机研究第十一页，共三十四页，2022年，8月28日药物起效时间作用机理不足多库酯类多库酯钙多库酯钠24–72h作为洗涤剂增强与水的作用:软化大便增加大便容积电解质丢失腹部绞痛不可用于已知或可疑肠梗阻的患者矿物油6–8h大便软化剂(润滑剂)

ACG,美国胃肠学会1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21。

3

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4.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9慢性便秘治疗药物——ACG不推荐2/WGO

C级推荐3门诊慢性便秘患者中极少量使用4第十二页，共三十四页，2022年，8月28日药物起效时间作用机理不足渗透性盐氢氧化镁柠檬酸镁硫酸镁磷酸钠硫酸钠0.5–3h渗透性结合水电解质失衡肾功能心功能不全患者慎用不吸收糖类(双糖或糖醇)乳果糖山梨醇24–48h只要不被细菌吸收，就可渗透性与水结合电解质失衡腹胀胀气腹泻腹部绞痛由于细菌降解，对慢传输型便秘患者疗效欠佳1PEG(聚乙二醇)24–48h渗透性与水结合腹胀腹泻不可用于已知或可疑肠梗阻的患者渗透性泻剂1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9第十三页，共三十四页，2022年，8月28日氢氧化镁有一个研究比较氢氧化镁与容积性泻剂的疗效，但研究质量不高2:增加排便次数1减少额外比沙可啶的使用1降低大便硬度1可能升高血镁浓度3近期缺乏渗透性盐类的研究3**p<0.001;*p<0.01164例64岁以上长期住院的老年患者为期4周的研究;每日氢氧化镁25mL1.Kinnunen&Salokannel.

AnnClinRes1987;19(5):321-32.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Ramkumar&Rao.AmJGastroenterol2005:100(4):936-971大便次数/4周比沙可啶的使用数/4周氢氧化镁容积性泻剂氢氧化镁对排便次数的影响1**氢氧化镁对使用比沙可啶的影响1*氢氧化镁容积性泻剂ACG推荐：治疗慢性便秘的证据不足2第十四页，共三十四页，2022年，8月28日3个安慰剂对照的随机对照临床研究2:2个研究显示可增加大便次数1个研究报道降低大便硬度1个研究显示减少大便嵌塞1个研究报道乳果糖用后腹痛可用于妊娠期442例老人院中便秘患者为期2周的研究);乳果糖每天30mL1.Sanders.

JAmGeriatrSoc1978;26(5):236-2392.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213

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4.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9乳果糖：ACGA级推荐2/WGO

B级推荐3治疗CC粪便嵌塞的患者人数**乳果糖对大便嵌塞的影响1乳果糖对大便次数的影响1排便次数的范围/天*乳果糖葡萄糖乳果糖葡萄糖乳果糖第十五页，共三十四页，2022年，8月28日聚乙二醇(PEG)5个安慰剂对照的随机对照研究,

疗程从5天到20周2增加大便次数1降低大便硬度1减轻排便费力1多数研究不良反应不常见腹泻发生率2‒40%可用于妊娠期4*p<0.02;**p<0.01;***p<0.002148例便秘患者为期12周的研究;每日17.5g(250mL)PEG1.Corazziarietal.DigDisSci1996;41(8):1636-422.Brandtetal.

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4..Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9PEG:ACG/WGOA级推荐治疗慢性便秘2,3PEG(PMF-100)用后第2周的大便次数1大便次数***患者(%)硬便软便中硬便明显费力正常稍费力020406080*********排便费力大便硬度安慰剂PMF-100PEG安慰剂第十六页，共三十四页，2022年，8月28日刺激性泻剂1,21.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-93.Paulose&Ray.TheIndPract2000;53(2):123-84.Müller-Lissneretal.AmJGastroenterol2005;100:232-42药物起效时间作用机理不足二苯甲烷衍生物比沙可啶吡苯氧磺钠6–10h9–14h3降低水和电解质在大肠的吸收作用于肠腔小肠平滑肌神经丛，增强肠蠕动活性结肠黑变病(见于蒽醌类)过量和滥用4

代谢性碱中毒脱水电解质失衡蒽醌衍生物番泻叶6–12h第十七页，共三十四页，2022年，8月28日SCBM达到

≥3次/周

和≥1次/周的患者比例1*患者(%)仅4个低质量的随机对照研究观察番泻叶或比沙可啶与SPS，麦麸，双酚沙丁，乳果糖等比较:2大便次数无变化大便硬度改变不明确一个关于SPS的近期研究:1增加大便次数便秘相关的症状和生活质量评分改善(PAC-QoL)比沙可啶和番泻叶可用于重度排便次数减少的便秘/急性便秘3比沙可啶可用于妊娠期3*p<0.00011367例慢性便秘患者为期4周的研究SCBM,完全自发大便1.Müller-Lissner.AmJGastroenterol2010;105:8972.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9

SCBM/周**SPS安慰剂SPS安慰剂SPS安慰剂SCBM≥3次/周SCBM≥1次/周吡苯氧磺钠(SPS)ACG不推荐刺激性泻剂作为慢性便秘的治疗药物2

对大便次数的影响(SCBM)1第十八页，共三十四页，2022年，8月28日目前治疗仍未满足的临床需求患者对目前治疗不满意轻泻剂不能改善便秘症状第十九页，共三十四页，2022年，8月28日轻泻剂不能有效改善症状一项对13,879名不同国家的成人的调查

Waldetal.AlimentPharmacolTher2008;28(7):917-930806040200法国英国美国德国意大利巴西南韩使用轻泻剂不使用轻泻剂至少每周应用轻泻剂，仍存在便秘症状的患者比例总体上，

51%使用轻泻剂的患者主述每周至少有一次便秘症状，不使用轻泻剂的患者这一比例为45%

便秘患者比例(%)第二十页，共三十四页，2022年，8月28日患者对现有治疗不满意度高557合格参与者:243例男性，314例

女性，年龄≥18岁，RomeII标准；45问-

问卷调查Johanson&Kralstein.AlimentPharmacolTher2007;25(5):599-608不满意患者的比例(%)纤维素(n=268)处方轻泻剂(n=42)OTC轻泻剂(n=146)排气症状缓解不佳疗效可预见性差多种症状缓解不佳排便频率改善不佳第二十一页，共三十四页，2022年，8月28日慢性便秘患者对治疗满意度不佳不明显43%较明显41%无效10%显著6%北京慢性便秘协作组.中华医学杂志，2009,89(18)：1255-1258北京10家医院门诊慢性便秘调查（n=522），53%患者报告对以往的治疗不满意！第二十二页，共三十四页，2022年，8月28日现有治疗不能满足慢性便秘患者需求缺乏证据显示调整饮食和生活方式对治疗便秘的总体有效性现有治疗方法在有些病人可能导致病情恶化轻泻剂治疗便秘的循证医学证据不充分DrostJ,HarrisLA.JAAPA2006;19(11):24第二十三页，共三十四页，2022年，8月28日目前治疗的局限性Johanson&Kralstein.AlimentPharmacolTher2007;25(5):599-608治疗需求是有效改善症状重建肠道正常功能第二十四页，共三十四页，2022年，8月28日便秘治疗的新方法阿片类受体拮抗剂

溴甲纳曲酮1

(仅适用于阿片诱导的便秘*)氯离子通道活化剂鲁比前列酮2

(美国FDA批准上市)5-HT4受体激动剂芦普卡必利(ResolorTM)3

鸟苷酸环化酶激动剂

Linaclotide(III期临床进行中

)41.methylnaltrexone(Relistor),SmPC2.lubiprostone,PI3.SmPCResolor(prucalopride).October,2009

4.ForestLaboratories,Inc[lastacessed06/04/2010]第二十五页，共三十四页，2022年，8月28日阿片受体拮抗剂：溴甲纳曲酮、爱维莫潘1.Greenwood-VanMeerveldB,GardnerCJ,etal.NeurogastroenterolMotil2004;16(suppl2):46–53

2.Methylnaltrexone(Relistor);SummaryofProductCharacteristics3.CashBD.ChronicconstipationUnderstandingissuesingutphysiologyandimplicationsfortherapy.2008.Availableat:(accessed29July2010)

µ受体受刺激后，抑制肠神经递质释放，降低服用阿片或术后肠梗阻患者的肠道动力1溴甲纳曲酮是周围型µ阿片受体拮抗剂，对中枢神经系统无影响2FDA批准用于进行姑息疗法的重症患者，对缓泻剂治疗无效的阿片诱导的便秘3爱维莫潘选择性阻断吗啡的外周效应，不降低吗啡的中枢介导的麻醉效应3FDA批准用于手术以及使用阿片类药物导致的术后肠道功能障碍3第二十六页，共三十四页，2022年，8月28日氯离子通道活化剂：鲁比前列酮第一个氯通道活化剂1双环类前列腺素E1(PGE1)衍生物21.Rivkin&Chagan.ClinTher2006;28(12):2008-20212.Lacy&Levy.ClinIntervAging2008;3(2):357-3643.lubiprostone,PI鲁比前列酮在2006年在美国获批用于成人患者慢性原发性便秘的治疗，但未获EU批准3结构作用机制3有效性3不足3肠道液体分泌需由上皮细胞通过氯离子通道，分泌Cl-分泌到肠腔氯通道活化剂增加液体分泌，软化大便，加速排便为期四周的随机对照临床研究显示，与安慰剂相比，24μg鲁比前列酮每日2次显著增加完全排便次数鲁比前列酮治疗组~29%的患者发生呕吐，对照组仅3%

第二十七页，共三十四页，2022年，8月28日鸟苷酸环化酶-C激动剂：Linaclotide结构1第一个鸟苷酸环化酶-C激动剂14个氨基酸的肽链作用机制2活化肠细胞中的鸟苷酸环化酶（C-GMP）升高，肠腔内氯和碳酸氢盐的分泌增加1.SolingaRM,etal.EurJPharmacol20102.EmmanuelAVetal.NeurogastroenterolMotil2009;21(Suppl.2):41–54第二十八页，共三十四页，2022年，8月28日5-HT4受体激动剂：作用机制5-HT主要由粘膜层肠嗜铬细胞分泌5-HT与5-HT4受体结合，活化肠道中间神经元，作用于肠肌从的运动神经元，产生肠蠕动

收缩和舒张交替，推动肠腔内容物沿结肠到肛门的运动1.Tonini&Pace.DigDisSci2006;24(1-2):59-692.Tacketal.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-08;quiz496作用机制15-HT4

激动剂模拟血清素作用，增强肠蠕动2此类药物称为促动力剂或促肠动力剂第二十九页，共三十四页，2022年，8月28日5-HT在肠道动力中起关键作用ToniniM,PaceF.DigDis2006;24:595-HT5-HT4

受体内在初级传人神经元(IPAN)肠嗜铬细胞平滑肌肠肌丛粘膜下层