心功能受损患者CIT的治疗对策2015

心功能受损患者血小板减少症的治疗对策内容提要肿瘤放化疗相关心肌损伤1潜在心肌损伤伴CIT的处理23重组人促血小板生成素（rhTPO）优势医学疗效与风险并存多学科综合治疗是现代肿瘤治疗的趋势化疗、靶向药物及放疗等提高了疗效但治疗相关的心脏毒性常常难以避免心脏毒性的发生与多种因素相关KlempnerMSetal.NEJM2010363(2):766恶性肿瘤患者在化疗期间心电图的改变中国心脏起搏与心电生理杂志,2010,24(5):429-431.随着化疗周期累加，心肌损伤加重SwainSM,etal.Cancer.2003Jun1;97(11):2869-79.回顾性分析3个随机临床研究，其中2个研究为乳腺癌，另1个研究为肺小细胞癌，共630名肿瘤患者使用多柔比星治疗，评价多柔比星的心脏损伤。多柔比星累计剂量（mg/m2）充血性心衰累计发生率存在风险的患者数老年患者较易出现心肌损伤中国心脏起搏与心电生理杂志,2010,24(5):429-431.含蒽环类化疗方案更容易出现心肌损伤中国心脏起搏与心电生理杂志,2010,24(5):429-431.蒽环类药物心脏毒性分类蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)慢性蒽环类药物心脏毒性急性迟发性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs2005;65:1005-1024.蒽环类药物心脏毒性的特征蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽环类化疗药

使超过50%患者发生心脏毒性蒽环类药物心脏毒性防治指南（草案）（2012版）LipshultzSE,etal.NEnglJMed.1991;324(12):808-815.Smithetal.BMCCancer2010,10:337.PerezEA,etal.JClinOncol.2004Sep15;22(18):3700-4.LipshultzSE,etal.NEnglJMed.2004Jul8;351(2):145-53.内容肿瘤放化疗相关心肌损伤潜在心肌损伤伴CIT的处理重组人促血小板生成素（rhTPO）优势在提高治疗效果的同时，达到毒性最小化疗效毒性(DFS,OS)(QoL,non-Hem&

Hematologictoxicity)获益损害=提高治疗疗效降低相关毒性评估治疗指数肿瘤治疗原则输注血小板血小板生长因子重组人白细胞介素11重组人促血小板生成素CIT目前常用处理手段严重CIT的最快最有效的治疗之一，减少微小出血发病率，降低大出血死亡率增加血源性疾病感染风险：艾滋、丙肝反复输注易致同种免疫无效输注及输注后免疫反应CIT预防性输注阈值：2001年ASCO：PLT<10x109/L2000年卫生部内科输血指南：PLT<50x109/L2007年美国ASH血小板输注指南：PLT<10×109/LSchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中华人民共和国卫生部..中国临床医生.2001,29(3):29-30王芳..内科急危重症杂志.2008.14(2):109-112

输注血小板血小板多次输注对输注效果的影响QingdaoMedJ,2007,Vol39No.5输注次数输注无效发生率%输注次数越多,发生输注无效的可能性就越大.治疗潜在心肌损伤/心肌损伤CIT的选择

CITrhTPO？

不要为了解决一个不良反应而引起另一个更严重不良反应IL-11？重组人白细胞介素11

（IL-11）有效升高血小板，减轻CIT，减少输血副作用较大，老年及心肾功能差的应慎用心动过速血管扩张心悸晕厥心房扑动/颤动NEUMEGA®说明书白介素11说明书警示心脏副作用FDA提示

心脏病史的患者慎用rhIL-11IL-11与心律不齐和肺水肿等心血管事件相关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期获益后才可使用ONS指南重点提示

心脏病史的患者慎用rhIL-11ONS：OncologyNursingSociety，美国肿瘤护理学会ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤或冠状动脉疾病史的患者使用rhIL-11应慎重；具有上述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物预处理的患者应小心监测。肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识

（2014版）

rhIL-11用药注意事项：老年患者，尤其有心脏病史者慎用。rhIL-11会增加中老年患者心房颤动的发生率，且呈年龄依赖性，40岁以上的患者有可能发生心房扑动，65岁以上患者心房颤动发生率有所提高。在给于蒽环类药物后的前几年里，有超过50%的患者发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，而且随着治疗时间的延长，损伤愈明显。因此，对于蒽环类药物引起的骨髓抑制，应慎用rhIL-11内容肿瘤放化疗相关心肌损伤潜在心肌损伤伴CIT的处理重组人促血小板生成素（rhTPO）优势rhTPO

rhTPO

是哺乳动物表达的正确、完整修饰的重组人血小板生成素，与天然TPO极为相似rhTPO

是TPO-R（c-mpl）的配体。c-mpl表达于巨核细胞、血小板和原始干细胞表面rhTPO

刺激C-MPL后5-14天，正常骨髓中血小板数量增加在衰竭的骨髓中，这一过程需要2-3周24CompanyLogo

重组人血小板生成素治疗实体瘤患者化疗后血小板减少的多中心临床试验赵永强白春梅等中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院血液科《中国医学科学院学报》，2004年8月第26卷第4期，P437-441252023/2/4CompanyLogo

血小板计数×109/LP=0.000（64.4±45.4）×109/L（52.4±30.9）×109/LrhTPO明显降低化疗后血小板下降程度262023/2/4CompanyLogo血小板计数×109/LP=0.000（263.9±142.5）×109/L（148.9±67.7）×109/LrhTPO明显提高化疗后血小板恢复的最高值272023/2/4CompanyLogo时间（天）P=0.0002.5±3.9天3.7±5.7天rhTPO明显缩短化疗后出血的危险天数血小板≤50×109/L的持续天数282023/2/4CompanyLogoPLT恢复至≥100x109/L的天数PLT恢复至≥75x109/L的天数

P=0.00010.3±8.715.9±10.514.0±8.921.1±9.5rhTPO明显缩短化疗后血小板恢复天数时间（天）292023/2/4CompanyLogorhTPO有效减少血小板输注治疗周期用药周期对照周期P值血小板输注人次28人次51人次P＜0.05302023/2/4CompanyLogo研究结论：加速血小板恢复，降低出血风险加速血小板恢复，保证后续化疗按时足量进行减少血小板输注，避免血小板输注潜在风险312023/2/4CompanyLogoTPO与受体结合调控血小板的生成Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-4606TPO的作用图解332023/2/4CompanyLogo巨核细胞凋亡是CIT发生的关键原因

细胞毒性药物对骨髓造血干祖细胞、巨核系祖细胞、幼稚巨核细胞、产血小板巨核细胞产生抑制作用过程

引起巨核系祖细胞、幼稚巨核细胞、产血小板巨核细胞成熟分化受阻、畸变甚至过度凋亡结果

由于巨核细胞的畸变、过度凋亡并减少，导致体内血小板减少ZeunerA.CancerRes.2007,67(10):4767-4773MizuhoOsadaetal.ExperimentalHematology27(1999):131–138TPO可以减少凋亡率提高存活率ExperimentalHematology27(1999)131–138随着时间推移，不使用TPO，巨核细胞存活率显著下降，凋亡率显著上升。使用TPO，巨核细胞的存活率显著上升，凋亡率变化不大李自健，杨俊兰，焦顺昌等。TPO对M07e细胞的作用探究[J].军医进修学院学报

2010；32（5）TPO能提高巨核细胞对化疗药物的耐受性TPO促进巨核细胞进入生长周期STEMCELLS1996;14:330-336此研究使用的是M07e巨核细胞TPO使二倍体细胞明显向G1期细胞转移增多，证明TPO抵抗巨核细胞凋亡同时，还促进巨核细胞进入细胞生长周期。2023/2/438TPO对巨核细胞的作用有效提高血小板数量TPO有效保护巨核细胞抵抗巨核细胞凋亡减低化疗药物对巨核细胞的损伤使巨核细胞存活率上升使巨核细胞凋亡率下降肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识

（2014版）rhTPO用药注意事项:使用过程中应定期检查血常规，血小板达到所需指标时，应及时停药用药前、用药中及用药后的随访中，应监测包括血小板和外周血涂片在内的血常规。TPO对大鼠CK-MB及cTNI的影响（n＝8，）组别CK-MB(ng/ml)cTNI（ng/ml）CONTROL11.57±1.706.42±2.08ADM19.58±3.49**12.50±1.62**ADM＋TPO（L）14.65±1.91*△9.66±1.31**△ADM＋TPO（H）14.21±1.70*△10.07±1.20**△与对照组比较，*P≤0.05,**P≤0.01；与ADM组比较，△P≤0.01,动物实验：32只大鼠随机分成4组，分别为对照组、阿霉素（ADM）组、ADM+特比澳®低剂量组(10ug/kg)、ADM+特比澳®高剂量组(30ug/kg)。对照组给予生理盐水，其余各组给予ADM20mg/kg腹腔内注射，干预组则加用不同剂量的特比澳®（10μg/kg或30μg/kg，隔天1次，共3次）。治疗5天，评价对心肌细胞的影响。rhTPO降低阿霉素的急性心脏毒性陈芾珩,刘元生,苏永忠等.血小板生成素对大鼠多柔比星使用后心肌的保护作用[J].肿瘤研究与临床,2009,21(2):76-79动物实验：30只Wistar大鼠随机分成3组，每组10只，所有药物均采用腹腔内注射，DOX组接受DOX1mg/kg，每周5次x3周；DOX+TPO

组在上述用药的基础上给予TPO5ug/kg，每天1次x21d;对照组采用NS10mL/kg，8周后处死，评价对心肌细胞的影响。陈芾珩,李回军,苏永忠等.血小板生成素对大鼠多柔比星亚急性/慢性心脏损伤的影响[J].中国当代医药,2012,19(23):5-7rhTPO降低阿霉素的亚急性/慢性心脏毒性

rhTPO可减少阿霉素所致心肌细胞凋亡小鼠动物模型，随机分为4组，对照组腹腔注射生理盐水，多柔比星组仅注射多柔比星（20mg/kg），多柔比星+特比澳®组在注射多柔比星（20mg/kg）的基础上加3次特比澳®（12.5μg/kg），特比澳®组仅注射特比澳®（12.5μg/kg）3次。LiK,etal.Circulation.2006May9;113(18):2211-20.*#*P<0.001，与对照组比较#P=0.019，与多柔比星组比较®®动物实验：香港中文大学2011年所做的动物模型研究，结果显示TPO能够减轻多柔比星所致的心脏损伤，改善心功能动物实验：提出这种保护机制可能与增加AKT和ERK磷酸化来激活下游信号传导有关动物实验：rhTPO显著降低重度血小板减少发生率缩短血小板减少持续时间62例非小细胞肺癌患者化疗后血小板减少至Ⅱ度以下（≤75×109/

L），分别使用特比澳®（15000U/d皮下注射，n=28）或IL-11（3mg/d

皮下注射，n=34）治疗，至血小板绝对值升高≥50×109/L或血小板值≥100×109/L。P=0.006P=0.02P=0.012P=0.003®®喻杰,戴晓芳,刘莉等.rhTPO和IL-11治疗NSCLC化疗后血