帕金森病伴轻度认知功能障碍

帕金森病伴轻度认知功能障碍第一页，共四十页，2022年，8月28日

帕金森病是常见的神经系统变性病。主要运动症状有静止性震颤、肌张力增高、行动迟缓、步态不稳等。

帕金森病（Parkinson'sdisease，PD)第二页，共四十页，2022年，8月28日

帕金森病的非运动症状受到较多的关注，主要包括感觉障碍、睡眠障碍、神经精神障碍、自主功能障碍等。其中，神经精神障碍还具体包括轻度认知障碍和痴呆等。痴呆严重影响病人生活质量，给社会造成很大负担。作为痴呆进展的危险因素，轻度认知障碍越来越受到重视。轻度认知障碍的早期纠正将会延缓PD痴呆的发生。第三页，共四十页，2022年，8月28日PD痴呆概念帕金森病痴呆(PDDementia，PDD）,是指患者认知损害达到痴呆程度。PDD患者的执行功能受损最严重。

流行病学显示PDD点流行率大约40%。纵向研究报道随访的绝大多数病人会继发痴呆，8年之后78%，20年后83%。PDD对病人及陪护有非常巨大的影响，并且和日益增长的私人疗养院、发病率及死亡率有很大关系。PDD症状性治疗是有限的，胆碱酯酶抑制剂和美金刚提供了有益的帮助，其中只有卡巴拉听取得美国食品药物管理局关于PDD的用药批准。第四页，共四十页，2022年，8月28日A、中脑横断面：对照组中脑腹侧黑质深染，PD病人（右侧）该神经元丢失B、（A图的）PD病人黑质HE染色放大后只有少数着色神经元和大量小吞噬细胞C、PD病人HE染色放大后的神经元路易氏体D、PD病人α-突触核蛋白免疫染色放大后神经元内路易氏体E、PDD病人杏仁核α-突触核蛋白免疫染色后路易氏体和神经突起F、PDD病人前扣带皮质α-突触核蛋白免疫染色后的路易氏体和神经突起G、PDD病人脑皮质银染神经纤维缠结H、PDD病人皮质β-淀粉样蛋白斑块免疫染色I、PDD病人苍白球血管缺血后组织损伤的HE染色J、PDD病人脑皮质血管病应用β-淀粉样蛋白免疫染色第五页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI的概念首先了解轻度认知障碍轻度认知障碍（mildcognitive

impairment,MCI)是指与年龄不符的认知能力下降，而机体日常功能活动不受影响。早期MCI研究重点主要在阿尔茨海默病(AD)遗忘型MCI(

amnestic

-MCI)，现多认为是AD痴呆的前驱状态。第六页，共四十页，2022年，8月28日

PD-MCI的由来及定义20世纪80年代末，PD轻度认知障碍是由AD中MCI概念借鉴而来，因为研究者发现很多PD病人也存在记忆缺陷。应用Petersen及DSM-IV诊断标准进一步研究发现，其PD患病时间及MMSE(简易精神状态检查）得分均在PD认知正常和PD痴呆中间，于是将这个中间状态定义为PD轻度认知功能障碍，简称PD-MCI。PD-MCI代表PD认知损害的早期阶段，也是PDD发生的一个危险因素。PD-MCI概念第七页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI的流行病学

来自于社区大样本PD队列研究提示PD-MCI患病率在20%～55%：

英国Foltynie等报道，36%早期PD病人患有MCI；

荷兰Muslimovic等报道，24%新诊断的PD病人存在MCI；挪威学者报道PD-MCI的患病率在18.9%。第八页，共四十页，2022年，8月28日作者PD-MCI，n（%)PD-MCI诊断标准测试认知领域Janvinetal,200342(55.0)低于对照组均值2SD管理功能/注意力、短时视觉记忆、视空间能力Folytnieal,200457(35.2)至少一项测试低于正常值1SD管理能力、空间记忆、辨别记忆Muslimovicetal,200527(23.5)至少三项测试低于正常值2SD管理功能、记忆力、注意力、语言、视空间能力Cavinessetal,200718(21.0)至少一项测试低于正常值1.5SD管理功能、记忆力、注意力、语言、视空间能力Aarslandetal,200937(18.9)至少一个领域低于Z-得分均值1.5SD管理功能/注意力、语言记忆、视空间能力Mamikonyanetal,200931(29.2)特异性测试得分低于均值1.5SD管理功能、注意力、记忆力Aarslandetal,2010347(25.8)至少一个领域低于对照组合并均值的1.5SD管理功能/注意力、记忆力、视空间能力Sollingeretal,201038(52.8)Petersen标准至少两个领域存在缺陷管理功能、记忆力、注意力、语言、视空间能力PD-MCI流行病学第九页，共四十页，2022年，8月28日各地PD-MCI发病率不同与PD-MCI不同定义的使用有关。MDS工作组复习大量横断面研究，总共纳入6篇文献，分析得出PD-MCI的平均患病率为26.7%。PD-MCI流行病学第十页，共四十页，2022年，8月28日PD-NC---指PD病人但认知正常2011年MDS工作组—PD-MCI患病率PD-MCI流行病学作者总数样本量年龄（岁）教育（年）病程（年）PD-NCPD-MCIPD-NCPD-MCIPD-NCPD-MCIPD-NCPD-MCIAarslandetal.,2009(p<0.05)196159(81.1%)37(18.9%)67.0±9.470.2±7.610.9±3.211.2±3.72.3±1.72.4±2.1Foltynieetal.,2004(p<0.001)14292(64.8%)50(35.2%)66.573.7------3.12.2Hoopsetal.,2009()11592(80.0%)23(20.0%)63.9±9.768.1±9.216.5±3.116.2±3.15.5±4.78.2±5.9Mamikonyanetal.,2009(p<0.05)10675(70.7%)31(29.2%)64.6±10.315.6±3.06.5±5.8Muslimovicetal.,2005(p<0.05)11588(76.5%)27(23.5%)64.9±10.470.3±8.111.6±2.311.7±2.71.5±0.91.66±0.9Paietal.,2001()10263(61.8%)39(38.2%)68.06.2------总数776569(73.3%)207(26.7%)PD-NC是指PD认知正常第十一页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI的发病机制

非PDD病人认知损害大都与多巴胺能、胆碱能及其他神经递质有关。第十二页，共四十页，2022年，8月28日

◎低多巴胺能状态，比如多巴胺治疗启动之前、左旋多巴或多巴胺能药物撤药时，与管理失能、精神弹性下降和工作记忆受损有关。

◎多巴胺能治疗可以提高PD病人神经心理测试值，对觉醒、注意力、计划任务、认知弹性及淡漠等方面产生非特异性影响。PD-MCI发病机制第十三页，共四十页，2022年，8月28日胆碱能系统也被认为和认知下降有关，这与Meynert基底核退行性变、皮质胆碱能活动减少、额颞叶乙酰胆碱转移酶减少有关。胆碱能系统的缺陷可能和PD注意力、学习和记忆有关。PD-MCI发病机制第十四页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI的临床特点主要影响记忆性和非记忆性认知领域。患者典型的主诉包括处理事情慢、多任务或计划困难、注意力下降以及找词困难。

认知领域如管理能力、注意力、视空间能力、语言和记忆能力等存在一项或多项损害。可分为非记忆性单一认知领域、非记忆性多认知领域，记忆性单一认知领域、记忆性多认知领域损害等。第十五页，共四十页，2022年，8月28日作者PD-MCI，n单/多领域受损%非记忆性单领域%记忆性单领域%非记忆性多领域%记忆性多领域%Janvinetal,20034257.1/42.842.7----45.2Folytnieal,20045758.0/42.034.024.0042.0Muslimovicetal,200527-----------Cavinessetal,20071867.0/33.045.022.022.011.0Aarslandetal,20093786.5/13.562.224.32.710.8Mamikonyanetal,20093161.3/38.741.919.46.532.2Aarslandetal,201034776.1/23.943.832.35.218.7Sollingeretal,20103860.5/39.536.823.715.823.7PD-MCI临床特点第十六页，共四十页，2022年，8月28日按个亚型发生频率大小排序如下:Cavinessetal研究结果：非记忆性单领域>记忆性单领域=非记忆性多领域>记忆性多领域Aarslandetal研究结果：单领域(注意力/管理/视空间障碍)>记忆性单领域>记忆性多领域>非记忆性多领域PD-MCI临床特点第十七页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI临床特点记忆性或皮层性认知受损更严重，但非记忆性单一认知领域受损在PD-MCI病人中占主导，其中管理领域认知受损最常见。Caviness等发表论文研究了86位PD病人，分为PD-NC(PD认知正常）、PD-MCI、PDD三类，并将PD-MCI各亚型也进行了详细统计。第十八页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI诊断标准1PD-MCI评估方式2PD-MCI分类亚型3PD-MCI的诊断第十九页，共四十页，2022年，8月28日1根据UKPDBrainBankCriteria诊断为帕金森病2PD背景下，病人家属陈述或临床医生发现逐渐的认知能力下降3神经心理测试认知能力受损（后附神经心理测试评定量表）4认知损害不能明显干预病人功能独立性PD-MCI诊断标准---纳入标准PD-MCI的诊断第二十页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI诊断标准---排除标准

1

MDS推荐的PDD诊断成立2认知损害可以用其他原因解释（例如糖尿病、中风、抑郁、代谢异常、药物副作用以及大脑损伤等）3PD相关并发症（例如运动障碍、严重的焦虑、心理障碍等）影响认知测试PD-MCI的诊断第二十一页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI参考测试的神经精神评定量表组合PD-MCI诊断第二十二页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI的评估方式

简化的评估VS详细的评估。简化评估PD-MCI的诊断第二十三页，共四十页，2022年，8月28日详细评估PD-MCI的诊断第二十四页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI亚型分类认知损害的亚型a）

单一认知领域PD-MCI

2项测试显示该领域认知损害而其他领域未受损。b）多认知领域PD-MCI

2个或更多认知领域至少1项测试显示认知损害。PD-MCI的诊断第二十五页，共四十页，2022年，8月28日PD运动并发症和非运动症状可以影响PD认知功能，因此也影响PD-MCI的诊断。运动症状的不同的“开”或“关”状态会有不同的认知表现；涉及到时间元件和运动需要的神经心理测试，PD病人很难完成。非运动症状如抑郁、焦虑、冷漠、精神错乱、劳累、睡眠障碍在PD病人很常见，尤其是在认知损害和痴呆病人，这些相关的非运动症状可能会干预认知测试和神经心理测试结果。因此，PD病人运动并发症和非运动症状给PD-MCI的诊断形成了极大的挑战。PD-MCI的诊断PD-MCI诊断需要注意以下几点第二十六页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI神经病理学目前PD-MCI的神经病理学研究较少。PD病人活检表明，认知正常、临界认知损害以及轻度认知损害都在神经病理3～4期。神经病理3期存在早期PD的认知受损，其主要特点是黑质神经元和基底前脑大细胞核投射神经元改变，基底前脑和前额叶皮层胆碱能缺陷可能与PD认知缺陷有关。神经病理4期涉及边缘结构包括前内侧颞叶皮质层，与记忆有关。Adler等报道PD-MCI不同患者有不同的路易体分布区域、淀粉样沉积、神经纤维团等，主要累及边缘系统或新皮质。未来研究需要查明PD-MCI的神经病理与各亚型的关系第二十七页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI的生物学标记包括基因、脑脊液和神经影像在内的PD-MCI生物学标记正在研究中，未来的研究将会探索这些生物学标记的联合应用，并在PD-MCI诊断标准的体现。第二十八页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI的生物学标记--基因学tauMAPTH1/H1基因型是进展为PDD的危险因素；第二十九页，共四十页，2022年，8月28日其他基因包括COMT多态性和BDNFVal66Met基因型与特定的认知领域受损及PD病人能力下降有关。COMT基因功能性位点改变(COMTVal158Met)使得前额叶皮层多巴胺调节酶变化，因此基因变异可能影响了管理能力.Val/Val多态性导致多巴胺分解代谢增加，减少了后突触多巴胺能的刺激，Met/Met多态性导致COMT酶活性降低，多巴胺水平升高PD-MCI的生物学标记--基因学第三十页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI的生物学标记

--脑脊液关于PD认知下降的脑脊液生物学标记包括和AD相关的脑脊液生物学标记（例如Aβ1-42降低、总的tau蛋白和磷酸化tau蛋白升高）。第三十一页，共四十页，2022年，8月28日研究显示CSFAβ1-42减少和PD早期认知下降有关。研究显示Aβ1-42在PD-MCI病人和PD痴呆病人都是下降的，总的tau蛋白是无变化的，磷酸化tau蛋白在PD-MCI病人是显著下降的。对于大于90%的记忆性MCI或AD病人，PD-MCI病人大约1/3存在异常增高的磷酸化tau/Aβ1-42比值。PD-MCI的生物学标记--脑脊液第三十二页，共四十页，2022年，8月28日PD-MCI的生物学标记--神经影像学研究发现PD-MCI病人在额叶和颞叶不同程度的灰质减少。小样本PD-MCI病人MRI前尾状核肥大和后脑室扩大；神经代谢研究显示PD-MCI病人在顶叶及额叶相关区域代谢减低；PD-MCI神经病理可能和PDD和AD有相同特点。第三十三页，共四十页，2022年，8月28日对比大样本的PD病人显示，记忆性PD-MCI患者楔前叶、左额叶及左运动皮层、右颞叶及前额叶区域灰质减少。PD-MCI多认知领域受损的病人受累的区域相似但是范围更广。和PD非MCI病人相比，PD-MCI病人MRI侧脑室和第三脑室扩大，第四脑室大小和PD-MCI病人的记忆高度相关。另一项研究运用两套不同的方法分析PD认知正常、PD-MCI、PDD影像显示，PD-MCI患者前额叶皮质层和颞叶的灰质减少或者两者有相似的局部脑量。PD-MCI的生物学标记--神经影像学第三十四页，共四十页，2022年，8月28日运用FDG-PET，非痴呆PD病人相关额叶和纹状体区代谢减少，小脑蚓和齿状核代谢相对增加。应用PET研究了单一认知领域和多认知领域受损的PD-MCI病人，研究表明多领域受损PD-MCI病人的前额叶和顶叶糖代谢减低，单一认知领域受损的PD-MCI病人在相同的脑叶糖代谢减低但是程度较前者小。将认知正常的PD病人、记忆性MCI（除外PD）、健康对照组和PD-MCI病人对比发现。和记忆性MCI（除外PD）病人相比，PD-MCI在顶叶区代谢降低明显，而记忆性MCI病人在颞叶中部代谢减低。另外，和认知正常的PD病人及健康对照组相比，PD-MCI在顶叶、颞叶、枕叶广泛区域代谢降低。运用SPECT以及PET的影像学研究显示，后皮质区代谢损害是和PDD病人异常区域是相似的。后皮层明显异常支持PD-MCI局部肥大或代谢改变，并且可能跟PDD或AD有相同特点。PD-MCI的生