制药机械在设计结构、制造、技术性能方面如何满足GMP要求

制药机械在设计结构、制造、技术性能方面如何满足GMP要求国家经贸委制药机械技术中心站金树德一、引言回顾我国实施药品生产质量管理规范（GMP）的历程和对GMP规范的不断再认识，从中积累了不少共识和体会。其中药机设备能否符合GMP规范要求其产生的结果影响甚大。由于过去较长一段时间里，就药机全行业而言，有一些企业的产品因不符合GMP规范要求，使药厂的GMP改造留下种种烦恼和隐患的事，时有发生。药机产品传统的产品多，等级在80年代前的多，90年代水平，制作精良，符合GMP规范的少。故实施后的质量也不高，直接影响了我国推行GMP进展和水平，至今的情况尚未有彻底的改观。不久我国即将加入WTO,又一次面临着新的挑战和机遇。在新的形势下，药机企业能否充分发挥配套作用，主动积极地成为实施GMP的主体单位，对于药机企业的发展、生存关系十分重要。也是药机企业参与国内外市场竞争的必备条件。为了全面、确切地理解GMP，不断加深对GMP的再认识，并付诸实施，本文就药机设备在制药GMP这一特定条件下的产品设计、制造、技术性能等方面，应如何满足GMP要求，提出实施技术要点，此乃投石问路。以推进药机设备GMP规范的建立和完善。二、制药机械GMP设计通则国家药品监督管理局公布的〃药品生产质量管理规范〃（1998年修订）。对药品生产操作全过程进行GMP要求和控制，同时也对制药机械产品提出了相应的要求和专门的规定。其中第四章设备的第三十一条至第三十七条做出了原则性指令，对指令必须不折不扣的执行。通过对指令学习消化并结合药机设备多品种的特点，加以拓展、延伸、细化，编制了制药机械GMP设计通则并以通则为纲，贯彻到药机设备的设计工作中去，其具体内容如下：1、设备的设计与安装应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染。2、设备的材质选择应严格控制。与药品直接接触的零部件均应选用无毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品的材质。3、与药品直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计有台、沟及外露的螺栓连接。表面应平整、光滑、无死角，易清洗与消毒。4、设备应不对装置之外环境构成污染，鉴于每类设备所产生污染的情况不同，应采取防尘、防漏、隔热、防噪声等措施。5、在易燃易爆环境中的设备，应采用防爆电器并设有消除静电及安全保险装置。6、对注射药物剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内运行外，要按GMP要求，局部采用100级层流洁净空气保护下完成各个工序。7、药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒，耐腐蚀。内表面应经电化抛光，易清洗。管道应标明管内物料流向。其制备、贮存和分配设备结构上应防止微生物的滋生和污染。管路的连接应采用快卸式连接，终端设过滤器。8、当驱动磨擦而产生的微量异物及润滑无法避免时，应对其机件部位实施封闭并与工作室隔离，所用的润滑剂不得对药品、包装容器等造成污染。对于必须进入工作室的机件也应采取隔离保护措施。9、设备清洗除采用一般方法外，最好配备就地清洗（CIP），就地灭菌（SIP）的洁净、灭菌系统。10、设备设计应标准化、通用化、系列化和机电一体化。实现生产过程的连续密闭、自动检测，是全面实施设备GMP要求的保证。11、涉及压力容器，除符合本通则外，还应符合GB150—1998〃钢制压力容器〃有关规定。三、药机设备GMP实施技术要点由于药机设备从属药品工艺路线，品种繁多，各自的GMP要求也不同，为便于表述，以例举典型的药机设备来达到举一反三的效果。（1）水、粉针生产联动线1、安甑、抗生素瓶清洗机序号项目GMP实施技术要点1材质要求1.凡水、气系统中的管道、管件、过滤器、喷针等都应采用优质奥氏体不锈钢材料。2.选用其他材料必须耐腐蚀、不生锈。2清洗方法应基本或全部满足下列」要求：1.外壁喷淋。2.容器灌满水后经超声波前处理。3.容器倒置、喷针插入式的水、气多次交替冲洗，交替次数要满足工艺要求。4.使用清洗介质为净化压缩空气和注射用水（40℃—60℃）。3水气系统1.清洗机的水、气入口均需设置终端过滤器，过滤精度为0.45gmo2.如设循环水装置，应有粗细二级过滤，过滤精度前者为3|im,后者为0.45gmo3.过滤器

上下部口应有排气口和排放口（取样口）。4.水、气入口处和冲洗站点要有压力显示。5.过滤元件（滤芯）应选择安全、耐用有效产品。6.所有管路连接都要采用易于清洗，不受污染的快卸式连接。7.各个喷射针的水、气压力及流量要分配均匀。4结构清洗区.应设置装卸或移动方便的密闭良好的透明罩或门窗以利观察和操作。区内产生的湿热空气能从排气口逸出。.水箱设有溢流排放口及玻屑清扫孔，箱内超声波换能器为浸埋式，其位置应使容器处于高效作用区域内。通过水箱的传动轴，轴封结构要可靠、要无滴漏。3.传动机构和润滑与清洗区必须采用隔离布局。容器分离和喷针插入机构1.水中的容器从密集状态到被单独分离过程中，隔离装置要可靠。顺畅，并有排屑的能力。2.清洗喷针在插入容器时要有引导装置,在推送过程中与引导器的接触要缓冲柔和。进出装置进瓶斗需有一定的容量，操作要方便。出瓶装置要避免产生回流瓶及倒立瓶，出瓶应平整划一。安全装置要有机械过载保护装置。通用、系列化部件更换少量零部件，适应多规格使用，如已完成通用,系列化产品,则为结构先进水平。控制功能：调节功能无级调速以适应调试和多规格的生产。连锁功能发生如下情况清洗机或循环汞自动停机：1.冲洗点的水、气压力未达到设定值；2.超声波装置发生故障；3.过载；4.水箱水位过低。调试时上述有关功能不起作用。显示功能；在联动时，能显示灌装封口机的工作情况。联动匹配功能受下工序灭菌干燥机、灌装封口机停机指令控制：1.当温度、层流风速低于设定值时；2.灌装封口机进瓶网带拥堵时。2、隧道式灭菌干燥机

庠成目GMP实施技术要点树质.要求1.忌谛箱及第件.加热部分的箱体及盥件.网带都应呆用优质奥氏体不锈铜材料丫2发菌方法.远红外辐射加热亚菌，基本符合GMP要求..净化热空气层灌灭菌，能全面符合GMP要求.3.结检常温空气净化层流及净化热之气循环层湍芸置1.无确果取哪一科灭菌方法，在隧道天菌于域机前后必须设置常暹的1口口般净化层流爰置，跳一不可.之热风过遍元件必短承受400七左右的高温，密封堇能保证在冷热温度变化下，仍能紧密连搂.三层流芸置中，过妈元件上下要有足嘱辑压分配区，出凤要南分布强.4.热风循环风机要低噪声耐高温，且回滑可靠无臻漏.网融火盘传动置1.水平或垂直闹带应南南触纠正跑■筛.张紧.托压轮奘置，之果用不锈钢较编织陶带.要求原编帆方向交叉的小程网带间隔耕搂而成，麻带两恻厚楼点要网滑，长度要一致，4测试口与挡风闸瓶1.加温区至少要设置3个因上遛度操其孔，其位置要含理商里，2,前后层底箱在过建元件上下部位开设逋孔楼口，3.在进出加热程处及隧遒出口处，均要设置挡风闸根（高度可调》5控制功能.监视功能1对加热元件的电流.电压监视.1箱内温度超温报鬻，连钺功能只用前后层虢及排风启动后，才能开肩电加热，蜩节功能.1.层靠风速.网带带速可无弱翅速.上电加热分基本电热和涮节电热，,显示功能1.落点探头温度盛示及予置;2温度记录｛有址或无纸记录》三箱内风压.风速正常显示，联动匹配功能1箱内遛座及层流风速未达到设定值时，能控制上工序跣瓶机停机工能楼受下工序控制，当感封机进瓶网带拥堵时受控网带停，疏松后国上控制如用PLC程控翱控制人机界面显示，则为控制技术先进.3、安甑灌装封口机序号项目GMP实施技术要点1材质要求与药液接触的零部件均应采用无毒，耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附的材质。2封口方法燃气十氧助燃，淘汰溶封式封口。必须采用直立（或倾斜）旋转拉丝式封口（钳口位置于软、硬处均可）。3灌液泵机械泵（金属或非金属），蠕动泵均可。在保证灌装精度情况下，选用蠕动泵，对其清洗优于机械泵。4燃气系统以适应多种燃气使用为佳。系统的气路分配要求均匀，控制调节有效可靠，系

统中必须设置防回火装置。5结构：100级净化层流保护罩灌装、封口必须在100级净化层流环境下完成。层流装置中，过滤兀件上下要有足够静压分配区，出风要有分布板。缺瓶止灌机构止灌动作要求准确可靠，基本无故障。如无此机构不符合GMP要求。装量调节机构机械泵的装量调节机构应设粗调和细调两功能。蠕动泵由“电控”来完成。二者装量误差必须符合有关标准。复合迥转伺服机构及迥转往复跟随机构此类机构是国际同类产品常用机构，其运行性能良好。通用、系列化部件更换少量零部件，适应多规格使用。排废气装置吸头位置应安排在操作者位置的对侧。6控制功能：连锁功能层流不启动，不能进行灌装和封口操作。显示功能产量自动计数；层流箱风压显示。调节功能主轴转速及层流风速能无级调速。监视功能发生燃气熄火自动切断气源，主机每次停机钳口自动停高位。联动匹配功能进瓶网带储瓶拥堵，指令停网带及洗瓶机。当疏松至一定程度后指令解除。少瓶时指令个别传送机构暂停，但已送出瓶子仍能继续进行灌装和封口，直至送入出瓶斗。状态正常后自动恢复正常操作。以上控制功能如能全面实施，在控制上全面符合了GMP要求。4、抗生素玻璃瓶粉剂分装机

序号项目GMP实施技术要点.1物质要求1.凡与药品直横搂触的孽部件应果用不与药品发生化学变牝.不吸收验品BW.®1——…——""气装方法1.黑声蛹杆丈｛单苗头）或气底式｛单.客孔）分装均可却能适应国标抗生备模制或管制瓶的分装；.百般局部层流装置1.瀛机进瓶.分装压塞小颜在1口口载洁净层施区内进行，层流可果需垂直取水平形式.・。层竟应自成循环系统｛附设吸风口及予过旗盟］,4穗胺塞输送及压塞机构；1.果用低喷声电磁震荡输送接式机械输送盘均可.•*输送盘内矫正耨功能应寿烈，镜剔除或矫正反向.重叠戚塞,假胶塞均为连续进入就遒，牡遒不卡塞.*搔塞《直空或机械夹）.压塞动作卷定可靠，基本不掉塞」储.输粉及分装机勒.秋分爱方法不同，有相应的配套机构..陕配套机构均要求葡单.易拆袋和清洗，密闭性镑好，无酰・,偶精箱应有观察窗.三装量误差应将合工艺城有关标推要束，分袋时药粉不推受污染输送瓶机构.1,输送瓶机梅可果用各种组言形式，N机构中应育留瓶剔除.过毂保护装置，3；输送交楼过度应平卷，其本无映瓶，a控制功能：监视功能；当机械过载分装螺杆旅擦轨道.无塞｛无储鼓｝时自动停机，缺瓶时不分爰，貌遒不下塞，连锁功能;.应在局部层清层前后方能进行主机操住，调节功能；1主机运行无班涮速，办脏塞输送速度可调.显示功能；1.产黄自动计数，N故障反息滞风反指示，三如气流分装则有吸粉直空.血粉的净牝压缩空，压力指示，联动匹配功能前后设置相应的传接器以控制上下工庠1设备）运行情况，予思智能功能，1.粉斗粉面自前控制飞M应用PC机控制，装后予置，在懒矍」三应用PC机控制，完成自动称量与调整，不合格品自动剔除，（2）沸腾制粒机（基本型）序项GMP实施技术要点1材质要求.凡与物料接触的部位，应系用不与物料发生化学反应或吸附的材质，板材觑后需经抛光，粗糙度RaW0.25,以镜面板为隹，.选用的跚函.垫.管道（非金属）均应无毒.无味.无颗粒脱落.耐腐蚀的材质，2空气处理单元1.系用蒸食或电加热的热交换器，蒸代流最一般由苞膜调节俪控制2,进入流化床的热风在被加热前后应经过缄器过携，如考虑地区气候影响，尚需增加吸湿警槽旅，使进风具有恒定的圉度，3结构：窗体及流化床（料车）.沸聘制粒机的管体应具有足够强度和刚性，并控制其成形后的形位公差，.窗体上应设置不同高度位置的喷枪安爰孔，.流化床的气流分配器和开孔面积必须适合物料的料性并能形成良好流化状态..流化床与曾体间由密封函密封，密封压力由流化床上下升降顶压过缄罂.该装置由携袋.气缸笈动换粉（或空气脉冲挽给）及升降机构组成，.换粉效果要好，且要低嗓声，喷雾装置.帽枪痂头出口处应不缙快.不堵塞，使用的气源应经净化处理，.输送砧结剂的嫣动泵流最可调.模块式多功能在同一台设备上逋过更换少最的部件，能够进行造粒.颗棍口药片的包衣警多泡工艺要求，以拓展基本型制粒机的使用，4清洗方式.人工消洗..改进气流分配器及抖粉过缄器结构，进行沸聘制粒机超压设计等5测试及取祥口.流化床部位开设取样口，.给各种控制功能传感器留有测试孔.6控制功能：温度控制在进风和废气排放口.流化造粒室处放置温度传感器，显示功能.上述传燃器的温度显示，.流化床.过携器压力降显示警，调节功能.蒸代流最潮节.干燥.造粒时热风温度可予置调节..喷雾速度调节，监视功能电流过软保护以上控制功能如由PLO可编程控融制和人机界面显示，则其控制技术为先进.7防爆型制粒机的防爆措施，.设置压力定向泄爆门和逋遒,.在泄爆门处设置限位开关，使泄堀瞬时予以楼逋，切断电俅和关闭进出风管闻门，.操作处系用隔离技术，以气电转换器来实施防爆要求，.在防爆区内电视.电气设备.电气元件皆应系用防爆型，四、GMP对药机制造中的要求（1）进行全员GMP培训，通过培训加强提高领导干部、管理人员，专业技术人员、生产工人对药机产品符合GMP要求的必要性、紧迫性、可行性的意识。以往药品生产与设备制造客观上有行业隔断原因，加之未能形成主动态的局面，影响了产品适应性。（2）贯彻实施ISO9001（质量体系设计、开发、制造、安装和的质量保证模式），运用计算机辅助设计（CAD）、计算机辅助制造（CAM）。（3）配备必要的测试仪器、仪表和设备，建立产品调试室。产品的技术性能应以实测数据为准。某些测试项目，因药机企业环境，物料等条件所限，应积极主动与药厂协作，加以完整。在药厂生产GMP验证时应予以配合。（4）规范岗位操作、严肃工艺纪律。产品组装过程中认真做好清洗工作，对有净化层流要求及直接接触药物部位的尤为重要。（5）重视外购物品质量管理，以提高药机产品质量。（6）提供技术资料1、应符合国家及行业有关标准。2、能满足用户在设计选型、设备布置、安装调试、GMP生产认证、操作、维护、保养等方面的要求。3、产品主要配套件供应商评审定点单位情况。流态化制剂设备的应用技术常州市佳发制粒干燥设备厂邹龙贵流态化制剂设备，因其具备良好的流态操作过程，气固两相大面积接触，传热传质快，较传统工艺成倍提高工作效率；同时良好的流态操作过程，使其完成的剂型真球度高，流动性好。因此，本世纪中叶自发明以来，在制药界得以广泛应用。我国自八十年代由德国GLATT公司、瑞士AEROMATIC公司、日本友谊株式会社引进的沸腾制粒、包衣设备，在制药界得以良好运用，由此推动了我国药品生产的GMP实施。有计划地消化吸收新一代制剂装备，是我国八五、九五计划的主要课题，经过十多年的努力，目前国产流态化制剂装备已具有国际八十年代中期水平，基本替代了进口，少量设备开始进入国际市场。

从早期的一步制粒发展到现在的片剂、冲剂制粒，微粒、微丸制备，包衣、混合、整粒、分级及筛选等领域，产品已形成系列化。然而实际并不乐观，仅沸腾制粒机产品国内生产厂家已达二十余家，装备在生产线的亦有数百台之多，但却是喜忧参半。据不完全统计，有近一半的沸腾制粒机只能作为沸腾干燥用或未能正常使用，其基本原因归纳为：（1）国产制粒机是在GLATT的WSG120和日本友谊的FL120基础上测绘而来，其型式单一，无法实现多品种、多剂型的工艺要求。（2）流态化制剂设备是制剂工艺技术与流态化技术的综合应用，尽管国内生产厂家不少，但具有成熟工艺的只有少数几家，无法满足种类繁多的生产要求。（3）国内企业还停滞于照图施工模式，缺乏制剂工艺技术和进行工艺试验的必要条件。（4）传统工艺的制约：改变挤压工艺，调节药品辅料比例以及主辅料的结合方式，是制粒机能良好运行的必需工作。笔者十余年来就沸腾制粒、制丸、包衣设备在中西药及食品生产中的应用，作过系列化设计工作，于本文加以介绍，以供工程设计选型。一、流化床制粒机（1）标准型该型式为测绘GLATT的WSG型。图1FL图1FL沸腾制粒机图2FL&C沸腾制粒机图3FLA沸腾制粒机 图4FL&B沸腾制粒机其特点为：a）单清灰系统：关闭风门，流态化停止，清灰彻底，细粉少。b）单清灰系统：由于操作过程中有死床状态，不适合粘性、热熔性物料造粒。c）间隙式清灰：要求喷枪绝无滴漏，雾化器要求高，控制繁琐。d）对比重偏差大的物料不宜选用。本机型目前已较少采用。如图2,该型式为测绘日本友谊FL120机型。其特点为：a）脉冲反吹清灰：连续喷雾，雾化均匀稳定，成品粒度范围小。b）连续流化过程：对粘性、热熔性物料不易结块，成粒粒度均匀。c）对比重偏差大的物料及吸潮性物料不宜选用。（2）双风门清灰型（FL—A型）如图3,该机型是结合单风门清灰与脉冲连续喷雾的特点所开发的适用改进型。其特点为：a）关风门清灰：过滤带上粉尘可降至底部流化区，与润湿的颗粒或粘结剂结合成粒。6）双风门交替清灰：连续喷雾，雾化器控制简单，无死床过程，对粘性和热熔性物料较为适用，成品粒度均匀。c）对比重偏差大的物料不宜选用。应用：四川智强集团（FL500A）、日本ITK株式会社（FL120A）、美国大华药业公司（FL200A）（3）强化粉尘沉降型

如图4,该型式与FL-A结构一致，区别在于中筒体按H12D设计。其特点为：a）随气流输送的粉尘，有足够的时间完成降速过程，降至流化床，布袋附粉极少。b）本型式适合比重较小的物料制粒或干燥.应用：山东维纺四药厂（FL200A）、广东星湖味精集团（FL120A）。如图5,该型式是设备中筒体为一倒锥型结构。图5LDP图5LDP流化制粒干燥机图6自动进料图7封闭进出料图8GFZ真空沸腾设备图7封闭进出料其特点为：a）沿轴线空塔截面积增加，风速降低，粉尘降速过程强化，同时设备高度降低。b）本型式适合比重较轻的物料造粒或微粉干燥，微粒着色、掩味及包衣，微粒制备。应用：珠海宠物用品厂（LDP300A）、唐山市冀东溶剂厂（LDP120）。（4）密闭操作型如图6,本机是气流输送进料型，运用气流输送，在负压条件下运用引风机，实现自动封进料，避免了粉尘飞扬，符合GMP卫生规范。应用：四川龙蟒集团（FL500A）、江苏靖江江鸿化工厂（FL120A）。如图7,本机型为全封闭自动进出料型式。其特点为：a）运用气流进料，无粉尘飞扬。b）工作完毕，锥形流化多孔板中心的升降阀门下移，物料进入料仓。c）闭装卸料，无粉尘飞扬、外泄，满足GMP规范。应用：四川龙蟒集团（FL500A）、江苏靖江江鸿化工厂（FL120A）。如图8,本机型为笔者95年设计的专利产品。其特点为：a）在真空状态下，实现流化。对于热敏性物料，较真空干燥效率提高数倍至数十倍。b）全封闭循环系，有利于回收有机溶液剂，降低生产成本。c）运用罗茨风机，确保系统流量不变。d）水份挥发后由真空泵抽出。e）利用大部份尾气循环，较开式系统提高热效率15%——35%。本机适用于易燃，易爆场合制粒，含有机溶液剂物料制粒及包衣。二、流化床制粒包衣机（1）颗粒包衣型如图9,该型式为上锥型一下圆柱型的流化床。其特点为：a）底喷方式：包衣液雾粒到达颗粒行程短，增强了附着力，包衣材料损失少。b）流化床中心为稀相流化区，形成规则的喷泉流，颗粒包衣均匀。应用：天津微生物研究所仆115人）、北京倍生制药公司（FL5、XLB15、LDP5）杭州高成食品添加剂厂（FL120A）、福州龙马集（LDP120）。

图9LDP图9LDP流化颗粒包衣机（2）微粉包衣型如图10,该型式为倒锥型中筒体一锥型流化床。其特点为：a）底喷方式包衣：包衣液雾粒到达颗粒行程短，增强了附着力，包衣材料损失少.b）流化床中心为稀相流化过程，外环为浓相流化区，因而形成规则的喷泉流，颗粒包衣均匀.c）倒锥形中筒体：强化粉尘沉降，减少到达布袋的机会，实现均匀包衣.^双风门清灰系统：使到达过滤器的粉尘及时返回流化床完成包衣过程.本机型适合微胶囊包衣，微粒制备，微粒包衣。应用：贵州益佰制药公司（LDP120）、香港陈李济（美国）公司（LDP300）。（1）流化床制丸包衣机如图11,该机型为具备倒锥中筒体一侧喷式旋转流化床。其特点为：a）侧喷流化床：包衣液雾粒到达颗粒的行程短，增强了附着力，包衣材料损失少。b）转子的旋转运动同环隙气流举升相结合：物料受到空气浮力、转子旋转的离心力及转子的摩擦力作用，呈环形绳股状态，成丸真球度极高，表面致密，有利于包衣。c）倒锥中筒体设计：粉尘沉降强化，利于粉末制丸及母粒放大。d）双风门清灰系统：达到过滤粉尘及时返回流化床，完成包衣过程。e）流态化操作：风量大，干燥速度快，操作时间