帕金森氏病现代治疗

帕金森氏病现代治疗第一页，共五十四页，2022年，8月28日为什么帕金森病那么重要呢?流行病学认为帕金森病是常见的神经疾病.患病率：84－270人/10万人发病率：全世界范围内5－24人/10万人疾病发生：常见于50至70岁人群;40岁以下仅占

4－10%;30岁以下人群中少见发病率与患病率随着年龄的增长也呈增长趋势。第二页，共五十四页，2022年，8月28日帕金森病:体征与症状运动功能障碍：运动不能/运动缓慢：表情减少、发声过弱、面具脸（翻身、碎步）僵直呈齿轮样震颤：静息性或姿势性低频率（4－6次/秒）姿势反射消失：前冲步态、后冲步态、侧冲步态、跌倒自主神经障碍：脂溢性皮炎、多汗、吞咽困难、便秘、性功能障碍、尿频、直立性低血压心理：反应迟钝、抑郁、精神异常、痴呆第三页，共五十四页，2022年，8月28日我们能做些什么？

帕金森病的治疗方案选择预防无确定的治疗方案对症治疗药物治疗手术治疗：深部脑刺激理疗神经营养治疗（试验性）移植神经营养因子第四页，共五十四页，2022年，8月28日帕金森病药物治疗的里程碑1867－1892

抗胆碱能草药：颠茄浸膏1939－1949

合成抗胆碱能药1951

阿朴吗啡1961/62

左旋多巴替代物1967

左旋多巴高剂量1967

羟色氨酸脱羧酶抑制剂1968－1969

金刚烷胺1974

早期多巴胺受体激动剂第五页，共五十四页，2022年，8月28日1975

司来吉兰（单胺氧化酶B抑制剂）1979－1998

新多巴胺受体激动剂的引入（麦角乙脲、培高利特、双氢麦角隐亭、卡麦角林、罗平尼咯、普拉克索）1997

丁双苯哌啶1998

儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（柯丹）

第六页，共五十四页，2022年，8月28日帕金森病的药物治疗：

我们拥有什么？左旋多巴（50，100，200mg）＋5－羟色氨酸脱羧酶抑制剂（苄丝肼、甲基多巴肼）左旋多巴＋甲基多巴肼→美多巴左旋多巴＋卡比多巴→息宁新疗法：左旋多巴＋甲基多巴肼＋恩他卡朋（柯丹);

持续十二指肠内左旋多巴第七页，共五十四页，2022年，8月28日多巴胺受体激动剂：麦角类：溴麦角环肽<30mg，卡麦角林<6mg，培高利特<4.5mg非麦角类：罗平尼咯<24mg，普拉克索<4.5mg，吡贝地尔<200mg；阿朴吗啡（持续）新疗法：罗替戈汀补片儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂：恩他卡朋100－200mg/剂，阻断左旋多巴降解，也许能抑制长期并发症。新疗法：在严格限制下服用托卡朋第八页，共五十四页，2022年，8月28日单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰5－10mg抑制多巴胺降解新疗法：雷沙吉兰（神经保护作用）金刚烷胺：每天最大剂量300mg；200mg注射，缓解运动障碍抗胆碱能药物：对于震颤主导型：苯海索<6mg，甲哌噻吨<15mg，Cave（！）痴呆；在严格控制下服用丁双苯哌啶第九页，共五十四页，2022年，8月28日MAO-B抑制剂SelegilineZydisselegilineLazabemide（Roche）RasagilineMesylate第十页，共五十四页，2022年，8月28日多巴胺受体激动剂消除半衰期药物t½(h)溴隐亭培高利特LixurideCabergoline3~7271.3~2.563~110Apomorphine0.5~1.0PramipexoleRopinirole8~126第十一页，共五十四页，2022年，8月28日我们应该怎样做？

德国神经病学协会的指导方针第十二页，共五十四页，2022年，8月28日年龄小于70岁且无相关并发症的初始治疗标准治疗方案多巴胺受体激动剂的单药疗法用于伴有轻度合并症病人的选择治疗方案

金刚烷胺/单胺氧化酶B抑制剂若需要快速起效时的治疗方案左旋多巴4－6周后加用多巴胺受体激动剂第十三页，共五十四页，2022年，8月28日年龄小于70岁且无相关并发症的持续治疗足够剂量的多巴胺受体激动剂的单一疗法左旋多巴的联合疗法

目标：低左旋多巴剂量其它联合疗法：

个人决定

→禁止多药物疗法

第十四页，共五十四页，2022年，8月28日普拉克索在帕金森初期阶段

可改善机能第十五页，共五十四页，2022年，8月28日普拉克索明显推迟运动并发症

（多巴胺受体激动剂，4年）与随机服用左旋多巴的病人相比，普拉克索可将接受初步治疗的病人四年后患运动并发症的机率降低30％以上。第十六页，共五十四页，2022年，8月28日普拉克索明显推迟运动障碍与随机服用左旋多巴的病人相比，普拉克索可将接受初步治疗的病人四年后患运动障碍的机率降低50％以上。第十七页，共五十四页，2022年，8月28日年龄大于70岁或伴有相关并发症的所有年龄阶段病人的初始治疗标准治疗方法

左旋多巴单一疗法有轻微症状的病人的选择治疗方案金刚烷胺/单胺氧化酶B抑制剂注意：避免多种病患者出现不良反应第十八页，共五十四页，2022年，8月28日年龄大于70岁或伴有相关并发症的所有年龄阶段病人的持续治疗左旋多巴单一疗法继续用于老年患者以及多种病患者联合疗法

对出现运动并发症的病人合并用药（如：受体激动剂，或者儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂）第十九页，共五十四页，2022年，8月28日帕金森病：晚期治疗并发症

（3－10年或更长时间以后）剂末现象开－关现象运动障碍精神异常第二十页，共五十四页，2022年，8月28日波动现象的控制步骤1

运动行为的分析（日记）步骤2

用药的个人调整第二十一页，共五十四页，2022年，8月28日运动机能减退的控制患者年龄小于70岁多巴胺受体激动剂（70岁以上患者低剂量！）左旋多巴和儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂的联合用药左旋多巴夜间释缓，早上服用可溶片剂小剂量多次服药（最多使用8剂量）单胺氧化酶B抑制剂吸收的改善饭前30分钟或饭后60分钟服用少食多餐限制蛋白质摄入胃动力药，如多潘立酮类

第二十二页，共五十四页，2022年，8月28日阵发开－关现象的控制开－关可溶左旋多巴片剂阿朴吗啡持续十二指肠内左旋多巴注入深层脑刺激僵直若药物最优化无效：外部刺激，步态训练注意：“开”－僵硬（极少数情况下）：药物不再增长，深部脑刺激第二十三页，共五十四页，2022年，8月28日左旋多巴的十二指肠内持续应用大多数单一疗法：个人处方剂量可以调整，以2mg为一个单位进行可控制、有步骤地泵入减少断开次数以及减轻运动功能亢进每日花费：100欧元其它药物可不选用（10－25欧元）第二十四页，共五十四页，2022年，8月28日多巴胺受体激动剂的优点直接刺激突触后膜的多巴胺受体不产生氧化自由基在胃肠道和血脑屏障与饮食中的氨基酸类无运输竞争比左旋多巴的半衰期长第二十五页，共五十四页，2022年，8月28日多巴胺受体激动剂的优点左旋多巴不足反应推迟或减少与左旋多巴相关的运动波动或运动不能体内外的神经保护性物质通过自身受体保护正在退化的突触前神经元第二十六页，共五十四页，2022年，8月28日与麦角类和非麦角类多巴胺受体激动剂相关的渗出和纤维化溴隐亭卡麦角林DHEC麦角乙脲培高利特普拉克索用于帕金森（氏）病治疗的年代197919971989196819881997胸膜21512161040心包010080腹膜29011190合计24413271310第二十七页，共五十四页，2022年，8月28日药物动力学参数的临床相关性在多巴胺受体激动剂中普拉克索有：最高的绝对生物药效率，即人与人之间的血浆浓度的低差异性在肝内代谢最低，即没有与细胞色素P450同功酶的相关相互作用血浆蛋白结合率最低，即不与高蛋白化合物结合第二十八页，共五十四页，2022年，8月28日多巴胺受体的分类D1家族受体亚型D1D5D2家族受体亚型D2D3D4D1,D2皮质下的D3,D4,D5皮质的第二十九页，共五十四页，2022年，8月28日受体结合：选择性（D2vsD1）普拉克索25000罗匹尼罗8375培高利特337溴麦角环肽136卡麦角林83麦角乙脲27﹡结合率的比例（K1值）：D1家族vsD2家族比例的大小表明了选择性倾向于D2受体家族第三十页，共五十四页，2022年，8月28日选择倾向于D2的临床重要性所有的多巴胺受体激动剂刺激D2受体普拉克索最倾向于选择D2受体D2受体的刺激被认为可改善运动主要症状；D1受体的刺激可导致实验动物模型的运动不能

第三十一页，共五十四页，2022年，8月28日受体结合：优先性（D3vsD2）普拉克索7.8罗匹尼罗1.3培高利特0.8溴麦角环肽0.5卡麦角林0.4麦角乙脲0.2﹡结合率的比例（K1值）：D2亚型vsD3亚型比例的大小表明了倾向于D3亚型的优先性第三十二页，共五十四页，2022年，8月28日D3优先性的临床意义在中脑边缘多巴胺系统中的D3受体可能影响情绪和行为对D3受体的优先作用可以解释普拉克索的抗抑郁和焦虑的作用第三十三页，共五十四页，2022年，8月28日多

巴

胺

代

谢酪氨酸多巴多巴胺酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶双羟苯乙酸高香草酸（HVA）3-甲氧基-酪氨酸（3-MT）出胞COMTCOMT(突触间隙）MAOCOMT：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO：单氨氧化酶MHPG:3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇3-O-甲基多巴（3-OMD）COMTMAO去甲肾上腺素肾上腺素MHPGMAOCOMT第三十四页，共五十四页，2022年，8月28日第三十五页，共五十四页，2022年，8月28日中枢神经递质及其分类1.胆碱类乙酰胆碱(ACh)；2.单胺类1)吲哚胺:五羟色胺(5-HT)；2)儿茶酚胺:多巴胺(DA),去甲肾上腺(NE)；3.组织胺4.氨基酸类γ氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。5.肽类P物质，前列腺素等。第三十六页，共五十四页，2022年，8月28日DA中枢DA的神经通路：黑质纹状体系统，起源于黑质，主要向纹状体背部投射，这一投射系统与机体的运动功能关系密切。除含有DA外，还含有另外的垂体递质，如胆囊收缩素（CCK）和神经降压素。新边缘系统，起源于大脑脚腹侧背盖区的细胞群，向纹状体的腹侧投射，并有部分细胞发出纤维达到杏仁核、侧膈区、梨状皮层、内嗅区和额叶皮层。此投射系统与人类情感活动的关系比较密切。第三十七页，共五十四页，2022年，8月28日漏斗结节系统包括下丘脑正中隆起的弓状核、室周核和下丘脑核的细胞，投射到漏斗和垂体中后部。此系统主要与神经内分泌功能关系密切。第三十八页，共五十四页，2022年，8月28日第三十九页，共五十四页，2022年，8月28日第四十页，共五十四页，2022年，8月28日DA能受体：DA能受体至少可分为两种亚型。D1通过激活Gs进一步激活腺苷酸环化酶，而D2通过Gi与腺苷酸环化酶呈负性偶联。许多抗精神病药物对D1和D2都有亲和力，但它们对D1的阻断作用相当弱，而对D2有很强的阻断作用，并且，抗精神病药物结构虽有所不同，但它们治疗精神病的效价以及引起锥体外系症状的程度与其阻断D2受体的作用有很好的相关性，提示D2受体上有抗精神病药物的治疗作用位点。第四十一页，共五十四页，2022年，8月28日DA的合成和降解：脑内DA的前体物质来源于食物中的酪氨酸，在限速酶酪氨酸羟化酶的作用下生成多巴，后者又在多巴脱羧酶的作用下生成DA。DA在脑内主要在单胺氧化酶（MAO）的作用下降解成为高香草酸（HVA）并排出体外。酪氨酸多巴多巴胺双羟苯乙酸高香草酸（HVA）出胞COMTMAO酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶第四十二页，共五十四页，2022年，8月28日去甲肾上腺素（NE）第四十三页，共五十四页，2022年，8月28日NE的合成和降解：中枢NE合成的前体物质亦为酪氨酸，以同样的过程生成DA，在NE神经元中存在着DA神经元所不含有的多巴胺β羟化酶（DβH），DA在DβH的作用下，经β位羟化反应生成NE，中枢NE主要在MAO的作用下降解成为3－甲氧基－4－羟基苯乙二醇（MHPG）并排出体外。酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶MHPGMAOCOMT第四十四页，共五十四页，2022年，8月28日五羟色胺（5－HT）的代谢5-HT的前体物质是色氨酸，在5－HT神经元内，它在色氨酸羟化酶的作用下形成五羟色氨酸，后者在五羟色氨酸脱羧酶的作用下生成5－HT。中枢5－HT主要在MAO的作用下以五羟吲哚乙酸的形式降解并排出体外。第四十五页，共五十四页，2022年，8月28日帕金森病晚期治疗

第四十六页，共五十四页，2022年，8月28日L－D