工艺用水的制备及验证

工艺用水的制备及验证1第一页，共六十一页，2022年，8月28日前言在水的处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物和化学质量）控制是关注焦点与其他产品的组分不同，水通常从水系统环路的使用点直接取用，不像其他物料要经过质量检验和质量评价程序因此，在水系统的各个环节，都应采取措施，以使水的质量符合设定标准第二页，共六十一页，2022年，8月28日无菌医疗器械－资源管理制水设备应当满足水质要求并通过验证，其制备、储存、输送应能防止微生物的污染和滋生，并不应对产品质量和性能造成影响。制水设备应定期清洗、消毒、维护。应当配备水质监控的仪器与设备，并定期记录监控结果。建立基本规程和记录－工艺用水应制定工艺用水的规程，验证并规定工艺用水的质量标准、检验周期和保存期限。应当配备相应的储水条件和水质监测设备，定期记录并保存监测结果。第三页，共六十一页，2022年，8月28日无菌医疗器械－资源管理制水过程是一个“特殊过程”过程的确认应通过客观证据证明这个制水过程能够在相当长的时间持续地制备出符合要求的水清洗第四页，共六十一页，2022年，8月28日医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）第二十一条生产企业应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应通过管道输送至洁净区。工艺用水应当满足产品质量的要求。第二十二条生产企业应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。第五页，共六十一页，2022年，8月28日医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）是否确定了整个生产和辅助过程中所用工艺用水的种类和用量工艺用水的输送或传递是否能防止污染。若产品的加工过程需要工艺用水时，是否配备了工艺用水的制备设备，并且当用量较大时通过管道输送到洁净区的用水点。是否按规定对工艺用水进行检测第六页，共六十一页，2022年，8月28日医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，是否使用符合《药典》要求的注射用水；若用于末道清洗是否使用符合《药典》要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的同等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水是否使用符合《药典》要求的纯化水第七页，共六十一页，2022年，8月28日医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）是否有工艺用水管理规定和记录工艺用水的储罐和输送管道是否是用不锈钢或其他无毒材料制成，工艺用水的储罐和输送管道是否定期清洗、消毒并进行记录第八页，共六十一页，2022年，8月28日依据美国药典欧洲药典PIC/SGMP21CFR210,211WHOGMP－water－技术报告Series929－39thReportAnnex3FDAGuidetoinspectionsofhighpuritywatersystemsEMEAFDAAudits483s－相关警告信第九页，共六十一页，2022年，8月28日工艺用水的划分饮用水（Potable-Water)－工艺用水的“原水”可以是自来水或深井水符合国家标准GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》“原水”不能直接用于医疗器械的精洗..\生活饮用水水质常规指标及限值.doc纯化水（PurifiedWater)为“原水”经蒸馏、离子交换、反渗透等或其他适宜的方法制得的符合《中国药典》规定的水第十页，共六十一页，2022年，8月28日工艺用水的划分注射用水(WaterforInjection)为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素的试验要求。注射用水必须在有效防止内毒素产生的条件下制取、储存及分装。灭菌注射用水(SterileWaterforInjection)为注射用水按照注射剂生产工艺制备而得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。第十一页，共六十一页，2022年，8月28日工艺用水的划分工艺用水的应用－精洗、配制和溶解针剂等关于去离子水和蒸馏水－根据水的制备方法来划分。《中国药典》不采用此种分类方法，而是采用名称与水的制造过程脱钩，用化学和微生物的角度根据质量指标对水进行分类注意：由于各种制备方法存在不同污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染，对各个部位及流出的水应经常监测，尤其是这些部位停用几小时后再使用时。第十二页，共六十一页，2022年，8月28日水中的污染物可溶性无机物可溶性有机物胶质颗粒微生物热源气体等根据污染物的不同采取不同的纯化手段第十三页，共六十一页，2022年，8月28日工艺用水系统微生物污染的主要原因进料水（革兰氏阳性菌）使用了没有过滤器保护的排气口使用了质量可信度不高的空气过滤器被污染的出口处发生了水的倒流排气口堵塞等水的分配系统有内源性污染革兰氏阳性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒素的发源地。主要采用阻止微生物进入和抑制繁殖的方法对系统进行清洗消毒。第十四页，共六十一页，2022年，8月28日去除热原去除热原是工艺用水系统设计建造的重要目标之一。自水的预处理开始，直到注射用水的使用点，水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要求，如活性炭过滤、有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏。纯化水也有控制细菌内毒素的要求（USP32和中国2010），欧洲药典2000增补版中，已作出了“细菌内毒素低于0.25EU/mL”的规定，这意味着对制药用水细菌内毒素的控制将会更加严格。注射用水，中国药典和欧美药典对细菌内毒素的控制标准完全一致。第十五页，共六十一页，2022年，8月28日对化学和微生物限度的控制工艺用水的制备、储存与分配工艺用水系统的化学指标控制工艺用水系统的微生物控制工艺用水系统的制水流程工艺用水系统的材料与安装工艺用水系统的验证第十六页，共六十一页，2022年，8月28日水系统需要关注的水的质量压力－系统正压温度流速采样点自控第十七页，共六十一页，2022年，8月28日水系统总体设计企业所在地的饮用水在不同季节的理化和微生物指标进行调查研究，以明确胶质、硬度、二氧化碳和含氯量水平等还应考虑：制水系统要求.doc总体设计.doc第十八页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水系统配置原则制备设施防止微生物的滋生和污染储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类储水罐的通气口储水管道及其配置原则任何不流动的支管＝死水储水管道的管内流动速度应大于2m/s保温循环水温.JPG（不是必须，注射用水必须）第十九页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水系统配置原则使用点和取样点的设置静止存水24h不能用完必须放空WFI回路的用户点不设过滤器Deadleg.wmv，原因一是容易微生物集聚；二是影响流速同样有微生物孳生风险换热器两边压差检测现场检测仪器设备第二十页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水制备第二十一页，共六十一页，2022年，8月28日注射用水系统配置原则除了符合纯化水的一般要求外，还应采用循环水系统储水罐、输水泵、管路及阀门材质、种类应符合要求储水罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器一般采用多效蒸馏的方法具备产生纯蒸汽的设备注射用水的储存应80度保温、75度以上保温循环或4度以下存放总进水口及总回水口应设有温度计，并应设有取样口储罐和管路要规定清洗、灭菌周期第二十二页，共六十一页，2022年，8月28日小型制水设备第二十三页，共六十一页，2022年，8月28日水处理系统的规模取决于“原水”水质、生产用水量及工艺对水质的要求“原水”水质和工艺对水质的要求决定了制水流程的繁简，而用水量只决定了设备的大小系统设计应简单、可靠、拆装简便；应尽量采用标准化、通用化和系统化的零部件第二十四页，共六十一页，2022年，8月28日工艺管路的安装工艺管路的安装宜采用由顶棚穿越进入用水点（不宜由地面穿出），以避免工艺用水在管道中的滞留；循环回路不宜安装过低，进水管路安装也不宜过低，可能造成双向污染的风险；支管路的零死水段隔膜阀的原理及选用管路内表面质量的重要性－表面抛光第二十五页，共六十一页，2022年，8月28日工艺管路的安装管路设计无多余支管、管件、阀门和盲管。管路设计尽量遵从给水管路宜竖向布置，在靠近用水设备附近横向引入的原则尽量不在设备上方布置横向管路，防止水在横管上静止滞留从竖管上引入支管长度要短，一般不超过支管直径的6倍管路弯曲半径尽量大，若小容易积水管路中的阀门采用不易积水的旋塞、球阀、隔膜阀、卫生蝶阀和卫生截止阀等管路连接最大程度避免丝扣连接，采用不易积水的对接法兰或活套法兰第二十六页，共六十一页，2022年，8月28日管路的坡度管路分配设计中应考虑适当的坡度，有利于管路内能排净水一般排水管的坡度为1％或1cm/m若有积水，必须设置积水排泄点和阀门，排水点应尽量少美国药典对纯化水和注射用水系统的管路处于“湍流状态”下流动，而不是“滞流”“湍流”的状态越明显，各点速度趋向平均的程度越高。当处于十分稳定的湍流状态时，其平均速度为管中心最大速度的80～90％第二十七页，共六十一页，2022年，8月28日重要的辅助设施洁净蒸汽－对工艺用水系统周期灭菌压缩空气－对系统实施过压或冷却，也可用于阴阳离子混床中再生后的树脂的重新混和氮气－使纯化水储罐保持正压检测仪器－现场测试电导率和氯离子、硫酸根离子等压力表－用于检测系统阻力第二十八页，共六十一页，2022年，8月28日制水流程原水－饮用水水的软化－钙镁离子的去除（硬度）、再生周期的控制、树脂的更换和树脂床的消毒等活性炭－去除水中的自由氯和有机物反冲洗周期连续循环活性炭的更换过滤去除大颗粒的预过滤微率超滤第二十九页，共六十一页，2022年，8月28日制水流程离子交换－去除溶解的离子杂质注意：来自树脂的污染；来自漂洗水的污染物；水量过大时的微生物控制；PH的调节和测量等等反渗透－能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热源去除注意：膜的完整性试验；温度对流量的影响；氯和PH的影响；冲洗时间的影响；浓水排放率和电导率的监测等等超滤－与反渗透相似，PH适应性较好蒸馏－灭菌和除热源性能稳定，重现性强紫外线加热－控制制成的水的微生物指标第三十页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水制水流程推荐新工艺原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－第一级反渗透－PH调节－中间水箱－第二级反渗透－纯化水箱－纯水泵－紫外线灭菌器－微孔过滤器－用水点传统工艺原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－第一级反渗透－中间水箱－中间水泵－离子交换器－纯化水箱－纯水泵－紫外线灭菌器－微孔过滤器－用水点第三十一页，共六十一页，2022年，8月28日注射用水制水流程纯化水－多效蒸馏－注射用水储罐－紫外线灭菌器－微孔过滤器（超滤）－用水点第三十二页，共六十一页，2022年，8月28日典型制水设备原水储罐设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯等原水泵可采用离心泵。设置高过热保护器、压力控制器，最好设有自动报警系统药箱、计量泵假如原水水质浊度较高，通常运用精密计量泵进行自动加药，或根据原水水质加入适量的絮凝剂，使原水中的藻类、胶体、颗粒及部分有机物凝聚为较大的颗粒，以便经后面的砂滤去除第三十三页，共六十一页，2022年，8月28日典型制水设备机械过滤器所用的滤料多采用大颗粒石英砂，把原水中的絮状杂质去除，通过机械过滤器处理后，出水的浊度降低。机械过滤器罐体可采用玻璃内衬PE胆的非金属罐体，或不锈钢内衬橡胶罐体活性炭过滤器因反渗透进水除了要求淤积密度指数SDI≤5外，还要求余氯<0.1mg/L，为此配置了活性炭过滤器。活性炭过滤器主要有二个功能：吸附水中的有机物。吸附率为60％左右；吸附水中的残余氯离子（粒径1～2nm，机械过滤器无法去除）第三十四页，共六十一页，2022年，8月28日典型制水设备软水器利用钠型离子树脂中可交换的Na＋将水中的

Ca2＋和Mg2＋置换出来，使原水变成软化水，可以有效防止反渗透膜表面结垢，提高反渗透膜的工作寿命和处理效果精密过滤通常由熔喷成型的孔径为5μm的聚丙烯（PP）膜组成，作用是防止上一道过滤工序可能的泄漏，是反渗透膜前的最后一道处理工艺第三十五页，共六十一页，2022年，8月28日反渗透第三十六页，共六十一页，2022年，8月28日反渗透工作原理反渗透技术是当今最先进和最节能有效的膜分离技术。其原理是在高于溶液渗透压的作用下，依据其它物质不能透过半透膜而将这些物质和水分离开来，这种特制的半透膜称为反渗透膜由于反渗透膜的膜孔径非常小，因此能够有效地去除水中地溶解盐类、胶体、微生物、有机物等，去除率高达97～98％第三十七页，共六十一页，2022年，8月28日典型制水设备反渗透主机主要部分为反渗透膜组件反渗透的出水偏酸性残余的反渗透基准水温为25℃左右，水的利用率75％左右控制系统可采用微电脑PLC控制，实现反渗透膜组件的顺洗、制水、水箱水位控制、药洗、高压泵的高低压保护、过热保护等工艺过程的全自动控制，并带有电导率的随机显示第三十八页，共六十一页，2022年，8月28日典型制水设备纯化水箱材质可采用S304不锈钢纯水泵中间增压泵，设置过热保护器、压力控制器、水量监控器、并能自动报警酸碱再生箱与水力喷射泵为确保混床中阴阳离子树脂的再生需要而配置，采用耐腐蚀的非金属材料第三十九页，共六十一页，2022年，8月28日离子交换第四十页，共六十一页，2022年，8月28日离子交换的原理使用带电电荷相互吸引的原理，去除水中的电解质离子。其特点是利用离子交换树脂在水中和钙镁及钠离子接触交换，从而得到纯化水基本结构：设备部件：容器柱体、封头、安装架、阀门、管路交换树脂等设备材质：有机玻璃；不锈钢；玻璃钢；碳钢等设备形式：阳离子床、阴离子床；混合床等，可以串连和组合第四十一页，共六十一页，2022年，8月28日典型制水设备阴阳离子混床通常配制2台。1台使用，1台进行再生处理；微孔过滤器由孔径为0.22μm的聚四氟乙烯滤棒组合成，作用是去除经上述处理后在纯化水中残留的微小颗粒和离子交换中泄漏的破碎树脂等二级纯化水箱纯化水成品水箱。为316L不锈钢材料。为了使容器内积水完全排空和便于在线清洗，应采用圆顶圆底立式结构第四十二页，共六十一页，2022年，8月28日典型制水设备二级纯化水泵采用卫生级泵。泵的形式应为无容积式气隙，泵底最低处应安装排水阀用以将水排尽。最好设置自动报警系统，同时使用功率应足够，足以使系统内水的流速大于2m/s紫外线灭菌器为了防止管道上的滞留水及容器内壁滋生细菌而影响水质而安装第四十三页，共六十一页，2022年，8月28日消毒和灭菌巴氏灭菌低温时间较长使用回路臭氧国内处于起步阶段，国外1905年起用于水处理杀菌能力不受PH值变化和氨的影响灭菌、消毒作用瞬时发生半衰期为30～60分钟适用于水质和水量稳定的系统第四十四页，共六十一页，2022年，8月28日消毒和灭菌紫外线消毒波长在200～300nm，因为细菌中的DNA的紫外吸收峰值在254～257之间灭菌效果与紫外线照射量不成线性关系由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施组成照射时间时灭菌效果的决定因素安装位置离使用点越近越好流量影响较大注意事项第四十五页，共六十一页，2022年，8月28日紫外线不同照射量时的灭菌率菌种紫外线照射量/(μw·s/cm2)紫外线波长/nm灭菌率/%大肠杆菌310155050035002542542702701～1099～1002080金黄色葡萄球菌44036702652651~1090~100绿脓杆菌29444002652651～1090～100酵母菌2570147002652651~1090~100巨大杆菌39029002542542080霍乱菌4502651～10第四十六页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水水质项目中国药典2010版欧洲药典2008版美国药典（32版）来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得由符合法定标准得饮用水经蒸馏。离子交换或其他适宜方法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求得饮用水经适宜方法制得性状无色澄明液体，无臭、无味无色澄明液体，无臭、无味―――PH符合规定――――――氨0.3μg/ml――――――氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定――――――第四十七页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水水质项目中国药典2010版欧洲药典2008增补版美国药典（32版）氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定――――――硝酸盐0.06μg/ml0.2μg/ml―――重金属0.5μg/ml0.1μg/ml―――铝盐―――用于生产渗析液时需控制此项目―――易氧化物符合规定符合规定―――总有机碳符合规定0.5mg/ml0.5mg/ml电导率符合规定4.3μS/cm(20℃)符合规定第四十八页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水在不同温度下的电导率选自USP32版电导率.doc对于总有机碳的检测，最好采用在线仪器，控制指标：≤0.5mg/L(≤500ppb碳）不具备时，可采用可氧化物的检测代替：在100ml水样中加入稀硫酸10ml和高锰酸钾0.1ml，加热5min，溶液的颜色应保持弱粉红色第四十九页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水水质项目中国药典2010版欧洲药典2008版美国药典（32版）细菌内毒素―――0.25EU/ml―――无菌检查――――――符合规定（用于制备无菌制剂时控制）微生物限度100CFU/ml100CFU/ml100CFU/ml第五十页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水水质欧洲药典中总有机碳（TOC）和易氧化物项目，可认选一项监控美国药典中规定：企业自用的纯化水监测TOC和电导率，商业用的纯化水应符合无菌纯水的试验要求；纯化水不得用于制备肠外制剂纯化水生产和储存期间，应有适当措施对总好氧菌数有效地监控，应建立适当地警戒限度和纠偏限度。微生物限度是指微生物污染达到某一数值，表明纯化水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠正措施，使系统回到正常的运行状态第五十一页，共六十一页，2022年，8月28日注射用水水质项目中国药典2010版欧洲药典2008版美国药典（32版）来源本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏所得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化所得性状无色澄明液体，无臭、无味无色澄明液体，无臭、无味―――PH5.0~7.0――――――氨0.2μg/ml――――――第五十二页，共六十一页，2022年，8月28日注射用水水质项目中国药典2005版欧洲药典2000增补版美国药典（27版）氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定――――――硝酸盐0.06μg/ml0.2μg/ml―――重金属0.5μg/ml0.1μg/ml―――铝盐―――用于生产渗析液时需控制此项目―――易氧化物符合规定符合规定―――总有机碳0.5mg/ml0.5mg/ml0.5mg/ml电导率符合规定2μS/cm(20℃)符合规定第五十三页，共六十一页，2022年，8月28日注射用水水质项目中国药典2005版欧洲药典2000增补版美国药典（27版）细菌内毒素0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml无菌检查符合规定符合规定符合规定（用于制备无菌制剂时控制）微生物限度10CFU/ml10CFU/ml10CFU/ml第五十四页，共六十一页，2022年，8月28日纯化水和注射用水的区别种类项目纯化水注射用水生产方法蒸馏离子交换反渗透其他适当的方法纯化水经蒸馏使用保存临用前制备800C>保温750C循环保温<4