药物化学第一章绪论重点

第一章

绪论（Introduction）

1.药物化学：尤启冬主编化学工业出版社2．药物化学：郑虎主编人民卫生出版社

(药物化学学习指导与习题集徐正主编

)3．药物化学：仉文升主编北大医学出版社

(药物化学应试指南：仉文升主编北大医学出版社4．药物化学：闻韧主编科学技术文献出版社(考试重点辅导)5.药物设计学：仇缀百主编高等教育出版社6.新药设计与开发：徐文方主编科学出版社7.药物化学总论:郭宗儒编著第二版.中国医药科技出版社.8.创新药物化学:卡米尔·乔治·维尔穆特主编（法）.迟玉明译杂志：中国医药工业杂志中国药物化学杂志药学进展国外医药（合成药、制剂分册）等

五、药物化学的基本概念、基本原理

1.先导化合物（LeadCompound）通过各种方法确定的有某种生物活性的化合物，可能活性低、作用特异性低、毒性大，不能直接药用，对其进行化学结构改造，可使之发展为理想的药物.

Leaddiscovery1.天然生物活性物质2.基于临床副作用观察产生先导物3.基于生物转化发现先导物4.药物合成的中间体作为先导物5.组合化学的方法产生先导物6.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物7.反义核苷酸技术天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物2.生物电子等排原理

在元素周期表中，同一族的元素，最外层电子数相同，性质也相似，被称为电子等排体。后将这一定义扩大为：凡原子、离子或基团的外层电子数相同（同价），或分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电荷分布、脂水分配系数、解离常数（pKa）、氢键形成能力等方面存在相似性，这些原子、离子或基团被称为生物电子等排体。由于生物电子等排体具有相似的理化性质，在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致得到的新化合物与母体化合物有相似的或拮抗的生物活性。这一性质在药物化学中的应用，称为生物电子等排原理

经典的生物电子等排体：Ⅰ：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-CH3Ⅱ：-O-、-S-、-NH-、-CH2-Ⅲ：-N=、-P=、-CH=、-As=Ⅳ：C、Si、N+、P+Ⅴ：-CH=CH-、-S-S-非经典的生物电子等排体：1）基团的倒转，如酯基的转变

2）极性相似基团的置换，如羰基和磺酰基3）半径相似，如-F和-H4）开链成环相似3.前药原理

某些药物的毒性大、选择性差、吸收差或具有不便于应用的理化性质，可以用化学方法对原药进行结构修饰，得到体外无活性或活性较低的化合物，修饰后得到的化合物进入体内后经水解或酶解作用,释放出有效的原药而发挥作用，即前药原理。结构修饰前的药物称为原药（Parent—drug）活性结构修饰后的药物称为前药（Prodrug）——无活性原药前药结构修饰体内代谢前药无味氯霉素原药体内代谢结构修饰

4.前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）共价连接，生成的新化学实体。环磷酰胺无味氯霉素生物前体（bioprecursor）：维生素D3、环磷酰胺、奥美拉唑载体连接前药（carrier-linkedprodrug）：扑炎痛、氟奋乃静庚酸酯、无味氯霉素前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度。5.结构修饰(前药设计)

保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构变化称为化学结构修饰。修饰后的药物进入体内后转化为原药。结构修饰可以改善药物的某些缺陷，提高药物的生物利用度。结构修饰又称为前药设计。

结构修饰主要包括:

成盐修饰成酯修饰成酰胺修饰醚化修饰开环修饰环化修饰结构修饰(前药修饰)的作用：(1)改善吸收(2)增加稳定性(3)增加水溶性(4)延长作用时间(5)降低毒性和副作用(6)消除不良味觉(7)使药物在特定部位发挥作用(8)配伍增效6.拼合原理把两种产生同样药理作用的不同类型的结构拼合在一起，使得药理作用增强，不良反应下降。把两种产生不同药理作用的不同类型的化合物拼合在一起，可以产生几种药理作用，扩大药理作用范围或产生协同药理作用或降低毒副作用。扑炎痛（Asprin+Paracetamol）7.孪药（TwinDrug)

是指将两个作用相同或不同的药物经共价键连接组合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理作用，或提高药物的选择性。例如：扑炎痛（贝诺酯）和舒他西林。协同孪药

贝诺酯（扑炎痛）舒他西林双效作用孪药

磷雌醇芥8.软药（Softdrug）：软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物

简单的一步代谢反应，生物半衰期短。设计软药的目的:希望药物起效后立即经简单的代谢转变成无活性和无毒性的物质，从而减少药物的毒副作用，增高治疗指数和安全性。软药与前药的区别:前药是无活性的化合物被代谢活化，软药是活性药物被代谢失活，两者在设计原理上是完全相反的过程。9.硬药（Harddrug）：是指不能被机体代谢的化合物，或者不易被机体代谢，或要经过多步氧化或其他反应而失活。不易被代谢，蓄积于体内，以致消除半衰期较长。10.定量构效关系QSAR

（QuantitativeStructure—ActivetyRelationships）

通过一定的数学模型，对活性化合物的结构特征（以理化参数、电性参数、疏水性参数、立体参数等表示）与生物大分子（酶、受体、蛋白质、核酸等）之间的相互作用进行定量剖析，从而揭示化学结构与生物活性之间的量变规律。

利用QSAR可以预测新设计的化合物的生物活性，寻找同源物中最佳活性化合物，推测药物与生物大分子的作用机理，力求使药物研究建立在比较合理的基础上，提高新药的发现率，在合成某一结构（化合物）之前预测该化合物的活性，这样可以减少合成的盲目性。六.药物的名称：通用名商品名化学名

Ｐ14(一).通用名国际非专利药名INN(InternationalNon-proprietaryName)

INN由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由WHO审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。中国药品通用名称CADN(ChineseApprovedDrugName)国家药典委员会依据INN,结合我国情况制定的中文药品命名。INN中对同一类药物常采用同一词干，CADN对这种词干规定了相应的中文译文。如：Procaine普鲁卡因Lidocaine利多卡因中国药典收载药物的英文通用名采用国际非专利药名(INN)，中文通用名采用CADN。

(二).商品名：

是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药企业自行选择，可进行注册和申请专利保护。药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。头孢曲松(通用名):商品名：罗氏芬

丽珠芬头孢三嗪(三).化学名：根据化学结构式进行的命名原则以美国化学文摘(CA)为依据取代基+母核取代基+母环+表示结构特征的官能团取代基次序排列:英文第一个字母顺序

化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺

N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：Paracetamol、扑热息痛、对乙酰氨基酚商品名：泰诺林、百服宁、必理通盐酸苯海拉明母核：乙胺取代基：二苯甲氧基;二甲基化学名:2-二苯甲氧基-N,N-二甲基乙胺盐酸盐

苯巴比妥

5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮添加氢定位氢

苯巴比妥化学名：P88

母核:嘧啶三酮5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮添加氢什么是“添加氢”？在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H(斜体)，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面。

5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮

地西泮化学名：P78母环：1，4-苯并二氮卓1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮定位氢

杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用定位氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“定位氢”

(标示氢)？定位氢:1）用来区别不同的异构体；

2）给出主要功能基的位置。定位氢:标示环上饱和元素的位置321

定位氢:给出主要功能基的位置。

2H-卓酮1,3二氢-2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮药物化学的学习要求:1.掌握本学科中的基本概念、基本原理2.