医疗器械临床试验设计思路及案例分析

医疗器械临床试验设计思路及案例分析临床评价中的临床试验通过临床试验进行临床评价；通过同品种医疗器械数据进行分析评价——针对申报产品与同品种产品的差异性在中国境内进行的临床试验——前瞻性试验：先设计后实施及收集数据，保证实施的一致性，数据的完整性和同质性。GCP中“临床试验”的定义本规范所称医疗器械临床试验，是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程——（总局、卫计委第25号令

第三条）地点：经资质认定的医疗器械临床试验机构对象：拟申请注册的医疗器械条件：正常使用条件目的：对安全性和有效性进行确认或者验证临床试验设计的基本要素基本要素处理因素受试对象试验效应处理因素根据处理因素的不同，可将临床试验分为诊断性试验、预防性试验、治疗性试验等；处理因素/干预方法预防措施诊断措施治疗措施（药物、器械、手术过程）康复过程生活习惯的优化处理因素的定位和非处理因素的控制（治疗性试验）试验器械治疗方法（手术方法）临床试验器械治疗方法上已广泛接受；器械的仿制、改进、创新器械的改进、创新引起治疗方法（手术方法）的更新试验器械手术方法其他治疗器械的改进、创新引起治疗方法（手术方法）的更新同时采取其他治疗方法处理因素受试对象确定研究的总体——器械的适用人群（如年龄阶段、疾病的阶段和程度等）、禁忌症（如不适宜使用的某些疾病、情况或特定的人群等）临床试验的受试人群：总体的代表性、伦理学考虑（如年龄范围、签署知情同意书等）、受试者的安全性、受试者依从性、可能影响安全有效性评估的情形（如合并疾病等）入选标准：在保持同质性的基础上，放宽入选标准；排除标准：考虑受试者依从性、可能影响安全有效性评估的情形正向思维：器械适用人群/禁忌症——临床试验入选/排除标准；反向思维：临床试验受试人群——说明书适用范围/禁忌症；临床试验的真实性和偏倚控制试验效应处理因素受试对象试验效应疗效安全性定性定量主要次要评价指标：为客观评价试验器械的全面效应，需在方案中定义临床试验的各种观察指标；主要评价指标：与试验目的有本质联系的能确切反映处理效应的观察指标；次要评价指标：与试验目的相关的辅助性指标。二者在解释试验结果时的作用和相对重要性不同。评价指标/主要评价指标和标准评价指标的选择：易于量化、客观性强、重复性高，在相关领域已有公认标准；多重性（多个）主要评价指标：统计分析时应对Ⅰ类错误进行调整；复合指标（主要评价指标）：按照确定的计算方法，将多个指标组合，构成一个复合指标；替代指标（主要评价指标）

：难以直接观察临床效果时，利用替代指标间接反映临床效果，需要考虑的因素：替代指标与临床效果生物学相关性的大小；替代指标对临床效果预判断的流行病学证据；处理因素对替代指标的影响程度与处理因素对临床效果影响程度一致性的证据。评价指标客观性控制评价偏倚、保证试验质量；如果必须选择有主观成分的指标，应在试验方案中规定判断等级的依据和理由。举例：指标：疼痛——VAS疼痛评分——VAS疼痛评分标准方法：1、疼痛：疼不疼？2、

VAS疼痛评分：将疼痛的程度用0到10

共11个数字表示，0表示无痛，10代表最痛，病人根据自身疼痛成俗在者11个数字钟挑选一个数字代表疼痛程度。3、VAS疼痛评分标准：0分:无痛； 3分以下:有轻微的疼痛，能忍受；

4分一6分:患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7分-10分:患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲，影响睡眠国内外普遍使用的、公认的评价指标和标准；少见的评价指标和标准，仅少数文献引用；自定评价指标和标准：1、鉴于国内外实际生活水平、生活方式的差异，对国外的评价标准进行改良；2、将客观测量指标和具有主观因素的指标结合，自行编制“优、良、可、劣”有序等级指标，须有明确判定等级的标准和理由需经过检验程序后方可进行使用，包括信度检验、效度检验、反应性检验常见的评价指标和标准临床评价方法/评价标准的确定方案中应明确主要、次要评价指标和标准方案中列举了数个疗效及安全性评价指标，但未明确哪一个为主要评价指标，那些为次要评价指标；方案中明确了评价指标，但为明确评价标准；评价指标/方法在方案及报告中不一致、在前后文描述不一致；对于评分量表，方案中未明确评价指标是评分，或是根据评分转化的二分类或多分类指标。分类的定义应在方案中予以明确。GCP规定“临床试验方案应包括的内容”医疗器械临床试验方案应当包括下列内容：（一）一般信息；（二）临床试验的背景资料；（三）试验目的；（四）试验设计；（五）安全性评价方法；（六）有效性评价方法；（七）统计学考虑；（八）对临床试验方案修正的规定；（九）对不良事件和器械缺陷报告的规定；（十）直接访问源数据、文件；（十一）临床试验涉及的伦理问题和说明以及知情同意书文本；（十二）数据处理与记录保存；（十三）财务和保险；（十四）试验结果发表约定。上述部分内容可以包括在方案的其他相关文件如研究者手册中。临床试验机构的具体信息、试验结果发表约定、财务和保险可以在试验方案中表述，也可以另行制定协议加以规定。——（总局、卫计委第25号令

第二十八条）医疗器械临床试验方案范本总局关于发布《医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本》等六个文件的通告（2016年第58号)《医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本》《知情同意书范本》《医疗器械临床试验病例报告表范本》《医疗器械临床试验方案范本》《医疗器械临床试验报告范本》《医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录》试验设计（一）总体设计试验目的试验方法选择及其理由减少、避免偏倚的措施试验用医疗器械和对照用医疗器械/对照诊疗方法（若有）受试者选择（包括必要时对照组的选择）入选标准排除标准停止试验/试验治疗的标准和程序入组时间临床试验的预期总体持续时间及其确定理由每位受试者的预期参与持续时间临床试验所需的受试者数量试验设计有效性评价方法1、有效性参数的说明2、评价、记录和分析有效性参数的方法和时间选择安全性评价方法1、安全性参数的说明2、评价、记录和分析安全性参数的方法和时间选择（二）试验流程试验流程图用械规范（三）监查计划临床试验设计平行设计阴性对照阳性对照安慰剂（少见、必要性？）：必须符合伦理学要求有同类产品：同类产品+同类治疗方法

随机分组：

评价：

盲法无同类产品：公认有效的治疗方法+相应产品平行对照、随机分组、盲法——高质量的临床试验，提供最强的科学证据水平、最小偏倚的平行研究设计随机最高水平保证试验组和对照组具有可比性，避免组间存在已知和未知的可影响安全有效性结局的基线变量的系统差异；未进行随机设计：盲法对研究者、受试者、评价者三方均不设盲，为开放性试验；对研究者、受试者、评价者三方均设盲，偏倚最小化；对受试者和研究者设盲不是都能实现；对评价者设盲，如独立影像阅片人等。临床试验设计类型单组设计的时间偏倚评价指标需具有客观性目标值的确定单组设计历史对照历史数据对照（OPC、PG）基线对照（少见）随访持续时间、随访时间点和窗口期随访持续时间1、最长随访时间：时间成本、质量控制难度、试验结果（如将末次随访的成功率作为主要评价指标）2、明确随访持续时间的确定依据：评价指标、术后病程、临床疗效的预期时间随访持续时间、随访时间点和窗口期窗口期：1、方案中需规定各随访时间点的窗口期——临床阶段、实际操作、质量控制、核查依据2、明确窗口期的设置依据：如某一临床阶段适宜观察的时间段3、举例：随访持续时间、随访时间点和窗口期随访时间点1、多个临床阶段的观察2、获取疗效、安全性事件发生的具体时间举例：《指导原则》：“应在术前、术后即刻、6周、3个月、6个月、12个月收集人工颈椎间盘假体的临床数据”对不良事件和器械缺陷报告的规定方案中需规定：不良事件；严重不良事件；报告程序、联络人信息不良事件的定义：是指在临床试验过程中出现的不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关；严重不良事件的定义：是指临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况严重恶化，包括致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需住院治疗或者延长住院时间、需要进行医疗或者手术介入以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常、先天缺损等事件；与上市后评价中不良事件的区别。统计学考虑统计学设计、方法和分析规程样本量的计算总样本量每病种临床试验例数及其确定理由在多中心临床试验中，每个临床试验机构的最低和最高的受试者数量及理由临床试验的显著性水平和把握度预期脱落率临床试验结果的合格/不合格标准基于统计学理由终止试验的标准和理由所有数据的统计方法，连同缺失、未用或错误数据（包括中途退出和撤出）和不合理数据的处理方法报告偏离原定统计计划的程序纳入分析中的受试者的选择标准及理由验证假设时排除特殊信息及其理由（如适用）重要考虑因素（平行试验）1、临床试验设计类型2、可信度α、把握度1-β3、非劣性/

等效性界值4、平均有效率/平均标准差5、失访率（一般不大于20%

）样本量的确定非劣效/

等效界值----何时制定？必须在试验设计阶段完成，在试验方案中阐明；如有修订,

必须在揭盲之前进行并陈述理由,

一旦揭盲,

不得更改；若不遵守,

则很容易陷入“数字游戏”的危险；界值制定的考虑因素：1、保障试验产品的有效性（主要评价指标为疗效指标）；2、符合统计学要求；3、考虑临床实际意义；4、特殊疾病的考虑；非劣效/

等效性界值文献检索；数据质量评价；定量分析：Meta分析；平均有效率/平均标准差已发布的骨科植入物技术审查指导原则（含临床试验）《金属接骨板内固定系统产品注册技术审查指导原则》《脊柱后路内固定系统注册技术审查指导原则》《椎间融合器注册技术审查指导原则》