胰岛素及其他降血糖药

药理学2021/5/71第三十七章胰岛素及其他降血糖药InsulinandOralHypoglycemicAgents2021/5/721.胰岛素胰岛素的药理作用胰岛素的剂型胰岛素的不良反应2.口服降血糖药磺酰脲类双胍类胰岛素增敏剂α-葡萄糖甙酶抑制剂与餐时血糖调节剂

内容提要2021/5/73内容提要3.其他新型降糖药以胰高血糖素样肽-1为靶点的药物

胰淀粉样多肽类似物

2021/5/74引言

发病率在全球范围内均呈上升趋势，已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一。糖尿病有二个类型:①1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,

IDDM)，β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏;②2型(Non-insulin-dependentdiabetesmellitus,

NIDDM)则是由于β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗(Insulinresistance，

INR)。占患者总数的95%以上。2021/5/75引言

易疲劳过饮(>10杯/天)尿频尤其夜间足部麻木、刺痛糖尿病的表现易饿尤其饭后非预期的减重视力模糊

性无能

2021/5/76引言

糖尿病足2021/5/77引言

研究进展迅速，效益惊人最具革命性的产品为吸入型胰岛素已获FDA批准。胰岛素增敏剂：罗格列酮，8700万美元，（1999，第3季度），20亿美元。吡格列酮1740万美元,20亿美元。2021/5/78第一节胰岛素一、注射用普通胰岛素

insulin

多由猪、牛胰腺提得。其结构有种属差异，虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可成为抗原，引起过敏反应。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成Ins，还可将猪Insβ链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人Ins。2021/5/79

第一节胰岛素2021/5/7109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:55:33PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711第一节胰岛素

胰岛素的作用2021/5/712【药理作用】1.对代谢的影响①降低血糖:

加速葡萄糖的氧化和酵解；促进糖原的合成和贮存；抑制糖原分解和异生。

第一节胰岛素2021/5/713【药理作用】1.对代谢的影响②能促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂

肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的

转运，使其利用增加。③增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，

抑制蛋白质的分解。第一节胰岛素2021/5/714

2.其他可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。在伴发相应疾病时应予充分注意。第一节胰岛素2021/5/715

胰岛素脂肪蛋白质葡萄糖进入细胞酵解氧化糖原合成糖原分解糖原异生合成分解合成分解来源减少去路增加血糖酮症肥胖加重体质2021/5/716【临床应用】治疗I型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。第一节胰岛素2021/5/717主要用于下列情况:

1.I型糖尿病。

2.II型糖尿病起始治疗时降低血糖至正常水平用。

3.II型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能

控制者。第一节胰岛素2021/5/718主要用于下列情况:4.糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸

中毒及非酮症性高渗性昏迷。

5.合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创

伤以及手术的各型糖尿病。

6.细胞内缺钾者，Ins与葡萄糖同用可促使钾内流。第一节胰岛素2021/5/719【不良反应】1.过敏反应可用其他种属动物的胰岛素代替，高纯度制剂或人Ins更好。

2.低血糖症为胰岛素过量所致，严重者引起昏

迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。第一节胰岛素2021/5/720【不良反应】3.胰岛素抵抗可分两型:(1)急性型:并发感染、

创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中

拮抗Ins作用之物质增多(2)慢性型:临床指

每日

需用Ins200u以上，且无并发症的糖尿病人。4.脂肪萎缩见于注射部位，女性多于男性。第一节胰岛素2021/5/721二、不同剂型的胰岛素胰岛素注射剂

速效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素单组分胰岛素胰岛素吸入剂第一节胰岛素2021/5/722第二节口服降糖药包括胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖甙酶抑制剂及餐时血糖调节剂瑞格列奈等。发展历史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被终止，但双胍类却是在其基础上诞生的。

1930年，磺胺，1940年（伤寒），1950s（泌尿）重视；1954第一个磺酰脲类。

2021/5/723一、磺酰脲类

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲磺丁脲，甲糖宁，D860)是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺丙脲(chlorpropamide)同属第一代磺酰脲类降糖药。若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为第二代磺酰脲类如格列本脲(glyburide,优降糖，glibenclamide，)及格列吡嗪(glipizide，吡磺环已脲)，作用可加强数十至上百倍。

第二节口服降糖药2021/5/724若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病人容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益，此即第三代，代表药有格列齐特(gliclazide，达美康)。第二节口服降糖药2021/5/725【药理作用】l.降血糖作用该类药降低正常人血糖，对胰岛

功能尚存的病人有效，而对I型或严重糖尿病

病人及切除胰腺之动物则无作用。

2.对水排泄的影响促进ADH分泌和增强其作

用而有抗利尿作用，可用于尿崩症。第二节口服降糖药2021/5/726【药理作用】3.对凝血功能的影响为第三代磺酰脲类的特点。

能使血小板黏附力减弱，代谢旺盛的血小板数

减少，刺激纤溶酶原的合成。第二节口服降糖药2021/5/727【临床应用】1.糖尿病用于胰岛功能尚存的II型糖尿病且单

用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者

用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素

的用量。

2.尿崩症只用氯磺丙脲，0.125～0.5g/d可使病

人尿量明显减少。第二节口服降糖药2021/5/728【不良反应】低血糖反应发生率较高。常见不良反应为胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡、眩晕，神经痛，也可致黄疽和肝损害，氯磺丙脲尤较多见。少数病人有白细胞和血小板减少及溶血性贫血。第二节口服降糖药2021/5/729二、双胍类国内常用的有甲福明(metformin，二甲双胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙双胍)。糖尿病人用之血糖可较明显降低，但对正常人血糖无明显影响。其作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖等在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素释放等。主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。第二节口服降糖药2021/5/730ADA和美国医师学会（ACP,AmericanCollegeofPhysicians）分别在糖尿病口服药物指南中指出，绝大多数经生活方式调整（包括节食、运动、降低体重）后血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者开始治疗时建议使用二甲双胍单药治疗，效果仍不理想的可在使用二甲双胍的基础上加用一种降糖药。第二节口服降糖药2021/5/731三、胰岛素增敏剂

噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）是一类新型的胰岛素增敏剂，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。临床上常用的包括吡格列酮等。第二节口服降糖药2021/5/732【药理作用】1．改善胰岛素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代谢紊乱。3．对2型糖尿病血管并发症的防治作用。4．改善胰岛B细胞功能。第二节口服降糖药2021/5/733

【作用机制】

该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争

性激活过氧化物酶增殖体受体γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，调节胰岛素反应性基因的转录有关。【临床应用】

主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。第二节口服降糖药2021/5/734【不良反应】

该类药物具有良好的安全性和耐受性，低血糖

发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、

头痛、消化道症状等。值得注意的是该类药物

中的曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝

毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。罗格列

酮因为潜在的心血管危险也已限制使用。第二节口服降糖药2021/5/735四、其他阿卡波糖(acarbose）

α-葡萄糖甙酶抑制剂。【作用机制】

在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。第二节口服降糖药2021/5/736瑞格列奈(Repaglinide)餐时血糖调节剂。

【作用机制】与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从β细胞外流，使细胞膜去极化，开放电压依赖的Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。第二节