抗精神病药物治疗不良反应及处理

抗精神病药物不良反应及处理2021/5/71提纲抗精神病药物不良反应特殊情况下的抗精神病药物使用2021/5/72抗精神病药物的不良反应2021/5/73副反应泌乳素镇静作用体位性低血压癫痫TDQ-T间期延长转氨酶升高血液学：粒缺等抗胆碱能糖尿病EPS体重增加抗精神病药物可能发生的副反应2021/5/74锥外系反应包括急性肌张力障碍、震颤、类帕金森综合征、静坐不能及迟发性运动障碍,与阻断多巴胺D2受体有关高效价的第一代抗精神病药物容易引起锥体外系反应，而第二代抗精神病药物较少引起此不良反应第二代抗精神病药物：利培酮、帕利哌酮>阿立哌唑>齐拉西酮>奥氮平、喹硫平>氯氮平2021/5/75急性肌张力障碍急性肌张力障碍常发生在开始用药的1周内或药物加量时：约50%的病人用高效价第一代抗精神病药物的第1周内出现类帕金森症常出现在治疗的前几天，一直持续数月，是可逆的，但持续时间长短不一处理：减低药物用量及使用抗胆碱能药物治疗2021/5/76静坐不能锥体外系反应的病人50%以上伴有静坐不能常出现在治疗的前3个月第一代抗精神病药物的发生率25%第二代抗精神病药物与第一代无明显差别氯氮平和喹硫平的发生率最低处理：抗胆碱能药物治疗无效，减量可减轻，β受体阻滞剂和苯二氮卓类药物治疗有效2021/5/77迟发性运动障碍多在使用抗精神病药物数月或数年后出现，一般在治疗的开始5年发生率较高第一代抗精神病药物的平均发生率在24%-30%第二代以利培酮最明显，氯氮平几乎不引起有些是不可逆的，即使在停药后仍存在治疗原则：换用一种对迟发性运动障碍影响小的第二代抗精神病药物，如氯氮平必要时合用其他药物如丁苯那嗪片；如仍无效可尝试合用维生素E和B6、多奈哌齐、褪黑素及支链氨基酸不推荐使用抗胆碱能药物，因会恶化症状有个案报道ECT和深部脑刺激有一定效果2021/5/78代谢综合征第二代抗精神病药物比第一代抗精神病药物更易引起代谢综合征第二代抗精神病药物发生率高达9%以上氯氮平、奥氮平>喹硫平>利培酮>阿米舒必利>阿立哌唑>齐拉西酮（体重减少）50%以上的代谢综合征症状在治疗的第一年出现，如约78%的首发精神分裂症患者使用奥氮平治疗的前3个月出现体重增加超过7%2021/5/79代谢综合征的处理-预防为主所有病人在用药前要评估发生代谢综合征的风险，合理选用抗精神病药物，如病人偏胖或已有代谢方面的问题应尽量不选用对代谢影响大的药物如氯氮平和奥氮平，而选用相对影响小的药物如阿立哌唑和齐拉西酮要定期监测体重、血糖和血脂：体重前6周每周测定1次，治疗12周及满1年分别测定，此后每年测定1次；血糖和血脂前1年每3个月测定1次，此后每年测定1次当体重增加大于基础体重7%时就要给病人警告，建议患者调整饮食结构及生活方式，增加锻炼，而当体重增加大于10%时一般需要采取治疗，包括换药2021/5/7109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:37:52PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711代谢综合征的处理-治疗二甲双胍，1000mg/d,餐后半小时内服用，分两次服用，持续3月:改善胰岛素抵抗，减重1-4公斤显著糖耐量下降或体重增加产生，应换用（通过交叉换药）为体重增加可能性较少的抗精神病药;生活方式干预：包括饮食控制和体育锻炼，制定个体化饮食管理和持续的体育锻炼方法如果患者存在快速或严重的体重增加、血脂异常或血糖管理等问题，必须给予相应的处理，如高血脂要加用降脂药、高血糖加用降糖药2021/5/712内分泌系统紊乱泌乳素升高月经紊乱性激素水平异常性功能异常利培酮和舒必利较多见，其次是奥氮平和齐拉西酮，而氯氮平、阿立哌唑及喹硫平的影响最小2021/5/713内分泌系统紊乱的治疗多巴胺拮抗剂溴隐停：效果并不明显二甲双月经胍：1000mg/天伴有体重增加的患者，通过减轻体重能在一定程度上减轻内分泌紊乱，恢复月经减药或换用另一种影响小的药物2021/5/714过度镇静抗精神病药物常见的不良反应之一，与药物亲组胺H1等受体作用有关由重到轻:氯氮平、奥氮平>喹硫平>齐拉西酮、利培酮、阿力哌唑持续的镇静作用引起耐受性差处理：每日剂量的大部分在睡前服用，咖啡是相对安全的选择2021/5/715心血管系统副作用体位性低血压心动过速心动过缓和心电图改变(可逆性非特异性ST-T波改变，T波平坦或倒置和QT间期延长)传导阻滞2021/5/716体位性低血压直立位时血压骤然下降：a肾上腺素受体喹硫平、氯氮平、利培酮和帕利哌酮以及低效价第一代抗精神病药物如氟哌啶醇和氯丙嗪较多见，其次是阿立哌唑，而奥氮平和齐拉西酮几乎不引起常发生在药物快速加量或剂量偏大时处理：让患者平卧，头低位，监测血压，必要时静脉注射葡萄糖，有助于血压恢复，减量或换药可减轻症状2021/5/717QTc间期延长QTc间期超过470-500毫秒可明显增加发生扭转型室性心动过速和心室颤动的风险所有抗精神病药物都会不同程度延长QTc间期氟哌啶醇（针剂）可引起轻度QTc间期延长，氯丙嗪、硫利达嗪也可引起QTc间期延长，并呈剂量依赖性齐拉西酮和舍吲哚的影响最大：齐拉西酮引起轻度至中度的、剂量依赖性的QTc间期延长，齐拉西酮治疗的患者中，12.3％(976／7941)的患者QTc间期延长30～60毫秒2021/5/718QTc间期延长的处理服药前全面检查，避免用于这些有长QT间期、显著心动过缓、电解质紊乱如低钾血症和低镁血症的患者治疗中进行电解质和心电图监护，能降低危险治疗中如发生心动过速、眩晕、晕厥或癫痫，应考虑恶性心律失常可能，要进行心脏评估，包括检查心电图如果QT间期超过450毫秒，建议停止治疗2021/5/719抗胆碱能作用引发的症状低效价抗精神病药物如氯丙嗪、硫利达嗪等以及非典型抗精神病药物氯氮平等多见，奥氮平也可见利培酮和喹硫平不明显（便秘和口干）外周抗胆碱：口干、视物模糊、便秘和尿潴留；肠道软化剂、泻药、补充含纤维较多的饮食或增加体液摄人等以治疗便秘中枢抗胆碱：意识障碍、谵妄、言语散漫、出汗、震颤和认知功能受损；减药或停药，并对症治疗。避免抗胆碱能作用强的药物联合使用2021/5/720肝功能受损多为一过性的谷丙转氨酶升高第一代低效价抗精神病药物第二代：氯氮平和奥氮平常见，利培酮、喹硫平、齐拉西酮也有处理：合并保肝药物治疗并定期复查肝功能，必要时换药2021/5/721恶性综合征第一代抗精神病药物的发生率低于1%,第二代抗精神病药物引起的可能更少肌张力障碍（肌肉强直、肌紧张）、高热(可达41℃～42℃)、意识障碍、植物神经系统症状(大汗、心动过速、血压不稳等)等四大典型症状，实验室检查发现白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、磷酸激酶活性升高、肝转氨酶升高、血铁镁钙降低危险因素：抗精神病药物剂量骤增骤减、多种抗精神病药物合用、紧张症者、年轻患者、男性患者、合并躯体疾病或脑病、药物品种更换过快、注射用药2021/5/722恶性综合征的处理一旦确诊，立即停药对症支持治疗如补液、降温、预防感染、抗痉挛、吸氧等大剂量胞二磷胆碱可增加DA受体活性可用DA激动剂溴隐亭(5mg每4小时一次)治疗2021/5/723流涎氯氮平治疗早期最常见的一种不良反应，发生率达64.3％有报道用外周抗肾上腺素能药物可以拮抗氯氮平对唾液腺的毒蕈碱样胆碱能效应加用哌仑西平25-50mg/d有效最近发现氯氮平不增加唾液流量而是减少吞咽，因此在睡眠时候流涎最明显：建议患者侧卧位，以便于口涎流出，防止吸入气管必要时减量或换药2021/5/724癫痫发作在接受抗精神病药物治疗的患者中，有约0.5-0.9%患者出现癫痫发作抗精神病药都有诱发癫痫发作的可能，氯氮平较多见：可引起脑电图改变，引发剂量相关性癫痫(300mg／d，一年的累计发生率为l％～2％，300～600mg／d为3％～4％，600～900mg／d为5％)，四年的累积发生率高达10%，剂量高于500mg／d，发生癫痫的危险明显增高奥氮平的发生率为0.9%,喹硫平为0.8%,齐拉西酮为0.4-0.5%,阿立哌唑为0.4%,利培酮为0.3%在第一代抗精神病药物中以氯丙嗪的风险最高，而氟哌啶醇的风险最少2021/5/725氯氮平治疗中降低癫痫发作的几个建议监测氯氮平血浆浓度剂量增加至600mg／d前查脑电图使用曾诱发癫痫发作的剂量时，合并抗惊厥药物如果有癫痫发作，降低药物剂量咨询神经科医生或寻找氯氮平以外的病因和避免与降低癫痫发作阈的药物合用2021/5/726血液系统改变粒细胞缺乏症：氯氮平较多见，发生率约是其他抗精神病药物的10倍氯氮平治疗者发生粒细胞减少或粒细胞缺乏的机率为1～2％发生率在治疗第一年为0.73％，第二年为0.07％最常出现在治疗的前6～18周粒细胞缺乏症的危险随年龄而增高，女性患者较多见2021/5/727使用氯氮平要监测血常规开始接受治疗的患者在治疗期间每1～2周进行白细胞计数监测，6个月后改为每2～4周监测一次，直到停药后一个月如果患者白细胞计数低于2000／mm3，或者中性粒细胞计数低于l000／mm3，必须停用氯氮平支持疗法，隔离严防感染重症者给予升白药,如无合并症，一周后白细胞回升，2～3周恢复正常建议发生粒细胞缺乏症的患者不应该再使用氯氮平治疗。白细胞计数低的患者应尽量避免使用氯氮平卡马西平可增加氯氮平发生粒细胞缺乏的风险，应避免和氯氮平合用。2021/5/728难治性精神分裂症的治疗2021/5/729“难治性”概念（一）“难治性”又称“治疗抵抗”，它是指按照通常的方法进行治疗而不能获得理想的疗效几点说明：1、诊断标准不同；

2、有效的标准；“难治性”的认定：不同的学者有不同的观点2021/5/730概念（二）Dencker(1988)认为：难治性精神分裂症是指持续的、通常是一生的病程，伴有社会职业功能障碍及各种临床缺损症状。2021/5/731概念（三）Kane(1988)指出：难治性精神分裂症的标准是，5年内曾用抗精神病药物治疗，所用药物至少分属不同化学结构，剂量相当于CPZ每日1000mg且3个疗程，每疗程至少6周而症状未见明显好转，5年内精神功能持续不佳。2021/5/732最新概念HoriA等人复习大量文献后提出：难治性精神分裂症应基于以下四个方面进行判断：①持续的功能下降；②全面的社会功能受损；③精神症状未完全缓解；④对药物疗效差。2021/5/733形成难治性的原因患者因素疾病本身的因素，如合并躯体情况、共病依从性差社会环境因素医生因素2021/5/734药物治疗的影响因素生物学因素共患疾病疾病亚型影响药物副作用治疗依从性社会心理因素早期治疗与维持治疗2021/5/735避免难治性精神分裂症的发生

改善依从性调整剂量和延长疗程减少合并用药治疗个体化2021/5/736难治性患者的治疗1、重新审定诊断2、必要时监测血药浓度3、重新制定治疗方案4、疗程一般不少于2-5年2021/5/737治疗病人的认同抗精神病药物联用（作用机制不同）加用增效剂：碳酸锂，抗抑郁药改善阴性症状，抗癫痫药，苯二氮卓类药，米诺环素改善阴性症状非药物治疗：心理治疗家庭治疗社区治疗其他非药物治疗2021/5/738抗精神病药物在双相抑郁中的治疗思瑞康（400mg左右），单用或合用抗抑郁药奥氟合剂（5mg奥氮平+20mg氟西汀）2021/5/739妊娠期精神药物的使用2021/5/740妊娠期能否服药(疾病风险)该停多久才能怀孕（5-7个半衰期）对男性的影响？？？2021/5/741首选不用至少妊娠前3个月不用必要时用应用原则2021/5/742所有抗精神病药物均可以通过胎盘屏障和乳汁均会造成暴露风险

抗精神病药物2021/5/743孕早期暴露风险：先天畸形和围产期并发症（如自然流产、新生儿出生缺陷等）孕中晚期暴露风险：对胎儿发育产生负性影响，神经功能发育异常：行为、认知功能损害（神经递质异常）药物宫内暴露的风险2021/5/744FDA：药物按风险程度由低到高分为A、B、C、D和X5个等级：A级为孕期安全用药；X级对胎儿毒性最大，为孕期禁用药；B—D级风险居中绝大多数抗精神病药属于C级抗精神病药孕期治疗的安全性分类2021/5/745第一代抗精神病药物（低效价轻微致畸，高效价不明确）

氯丙嗪：74337婴儿孕早期用药，畸形从2.0%升至2.4%，畸形无器官特异性

氟哌啶醇与五氟利多：215例无明确致畸，可增加早产和低出生体重，导致肢体畸形的风险不能排除第一代抗精神病药物2021/5/746孕早期氯氮平、利培酮、喹硫平无明显致畸效应阿立哌唑、齐拉西酮孕早期用药的安全性不明确孕中后期神经功能的发育异常动物实验：多种神经递质发育异常和相应的神经功能障碍；认知功能受损临床研究结果：阴性第二代抗精神病药物2021/5/747代谢综合征：肥胖、高血糖、高血脂、胰岛素抵抗奥氮平>氯氮平>利培酮、喹硫平>阿立哌唑、齐拉西酮第二代抗精神病药物的母源性不良反应2021/5/74869例与抗精神病药孕后期（妊娠最后3个月）暴露相关的新生儿锥体外系反应或撤药症状的病例；这些症状包括：激越、肌张力改变、震颤、嗜睡、呼吸困难及喂食困难FDA:药品不良事件报告系统2021/5/74976infantswhowereexperiencedfetal-exposuretoatypicalantipsychotics：76controlinfantsPlanassessments:Apgarscore,bodyweight,height,andthecognitive,language,motor,social-emotional,andadaptivebehaviorcompositescoresoftheBayleyScalesofInfantandToddlerDevelopment2,612monthsofageEffectsofPrenatalExposuretoAtypicalAntipsychoticsonPostnatalDevelopmentandGrowthofInfants:ACase-Controlled,ProspectiveStudy2021/5/750At2monthsofage,themeancompositescoresofcognitive,motor,socialemotionalandadaptivebehaviorofBSID-IIIweresignificantlylowerinatypicalantipsychotic-exposedinfantsthanthecontrolsAt12monthsofage,therewerenosignificantdifferencesbetweenthetwogroupsinallmeancompositescoresofBSID-IIIResults2021/5/751Attheageof2and6months,adaptivebehaviorscoresofBSID-IIIweresignificantlylowerinclozapine-exposedinfantsthantheotheratypicalantipsychoticexposedinfantsInfantswhowereexposedtoclozapineasfetus,theyhadmoredisturbedsleepandalabilestateduring2monthsofagethanthosewhowereexposedtootheratypicalantipsychoticsinfants2021/5/752

the5breastfeedinginfantswhowereexposedtoclozapinewerestableandhadregularliving2021/5/753氯氮平的撤药反应大于其他第二代抗精神病药撤药反应的处理：孕后期减少药物的用量2021/5/754低效价第1代抗精神病药对胎儿具有轻度致畸效应高效价第1代抗精神病药的致畸效应尚不明确第1代和第2代抗精神病药对胎儿神经功能远期发育的影响与动物研究不一致，表现为阴性结果绝大多数第2代抗精神病药没有明确的致畸效应，但可以通过母源性不良反应对胎儿产生负性影响抗精神病药物在孕期使用的建议2021/5/755抗精神病药具有潜在的胚胎毒性，但考虑到精神病性障碍本身对胎儿发育也有不良影响，必要时可以考虑药物治疗，但在选择药物时需谨慎第2代抗精神病药虽已成为临床一线用药，但关于其孕期安全性的研究证据较少，尚缺乏长期跟踪随访的研究报道，故在孕期需慎用对没有明显致畸效应报道的第1代抗精神病药，在必要时可以考虑使用，但要控制在最小有效剂量2008年，美国妇产科医师学会2021/5/756孕期一般不主张抗精神病药治疗若患者病情不稳定或处于大剂量药物治疗期间应考虑推迟妊娠如果患者在孕期发病且病情严重，又需要继续维持妊娠时，必要时可以酌情考虑药物治疗在药物选择上，尽可能参考最新的用药指南，并根据患者的具体情况而定；药物剂量最好选择可以控制病情的最小有效剂量在作临床决策时，要及时与患者和家属沟通几点建议2021/5/75