单基因性继发性高血压的基因诊断讲座

单基因性继发性高血压的基因诊断2021/8/121单基因性继发性高血压糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（GRH）表征性盐皮质激素增多症（AME）11羟化酶缺乏症17羟化酶缺乏综合征Liddle

综合征Gordon综合征孤立型嗜铬细胞瘤IIA型多发性内分泌瘤IIB型多发性内分泌瘤VonHippel-Lindau综合征

I型神经纤维瘤高血压伴短指畸形2021/8/122

糖皮质激素抑制性醛固酮增多症表征性盐皮质激素增多症17羟化酶缺乏综合征11羟化酶缺乏症Liddle综合征IIA型多发性内分泌瘤IIB型多发性内分泌瘤I型神经纤维瘤VonHippel-Lindau综合征Gordon综合征CYP11B1/CYP11B2HSD11B2CYP17CYP11B1SCNN1B,SCNN1GRETproto-oncogeneRETproto-oncogeneNF1gene

VHLtumoursuppressorgeneWNK1、WNK4致病基因（单基因性继发性高血压）2021/8/123

单基因性继发性高血压

基因诊断（国内）

病名

Liddle

综合征IIa型多发性内分泌瘤糖皮质激素抑制性醛固酮增多症*Gordon综合征单位高研所、北医高研所内研所高研所2021/8/124

历史

(Liddle综合征)1963Liddle首例报道1994Shimkets肾上皮钠通道亚单位

基因突变

1995Hansson肾上皮钠通道亚单位

基因突变2021/8/125特征

(Liddle综合征)

遗传

临床表现常染色体显性遗传病（16p)肾上皮钠通道（ENaC)基因突变高血压低醛固酮低血钾低血浆肾素活性（PRA）

2021/8/126Liddle综合征家系-12021/8/127Liddle综合征家系先证者

的临床特征

男,25岁18岁发生高血压血压：230/140mmHg

血钾:2.7mmol/L

高血压家族史:母、兄弟、侄女

2021/8/128Liddle综合征家系先证者

的临床特征低PRA:0ng/ml/h(0.1-5.5)低尿醛固酮：0.7ug/24h(3.4-12.7)联合用降压药无效安替舒通治疗无效氨苯喋啶（triamterene）治疗和低钠饮食后高血压和低血钾明显改善

1985年住院资料2021/8/129氨苯喋啶和低钠治疗前后

血压和生化指标改变

血压血钾

尿ald

(mmHg)(mmol/L)(ug/24h)治疗前230/1402.70.7治疗后110/844.26.4

2021/8/12109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:28:46PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/8/1211烦恼有何惧怕，既然躲不掉，就调好心态与它共存。心向阳光，何惧风霜。

茫茫人海你我相遇就是缘分，欢迎下载！2021/8/1212Liddle家系一级亲属的临床及生化检查

病人血压年龄发病年龄(岁) (mmHg)(岁)高血压卒中Ⅰ-1 130/80 76 Ⅱ-1* 120/8046 33 43 Ⅱ-3* 126/92 41 18 32 Ⅱ-5* 138/10637 18 Ⅱ-7* 144/10831 1423 Ⅲ-2* 160/12024 15 Ⅲ-3 105/75 21 Ⅲ-4 110/80 15 Ⅲ-5 98/78 9 2021/8/1213病人PRA血浆alt.尿ald血钾

尿钾(ng/ml/h)(ng/ml/h)(ng/dl)(mmol/l)(mmol/l)

Ⅰ-1 4.03 Ⅱ-1* 1.02 7.4 3.5 3.52 46.6 Ⅱ-3* 1.2410.1 1.3 3.54 40.4 Ⅱ-5* 1.08 9.60.4 4.07 22.1 Ⅱ-7* 0.77 7.7 2.7 3.37 42.0 Ⅲ-2* 0 2.1 0.4 3.64 55.7 Ⅲ-3 3.80 Ⅲ-4 4.25 Ⅲ-5 4.06

Liddle家系一级亲属的临床及生化检查2021/8/1214基因诊断方法

(Liddle综合征)制备基因组DNA

从外周血（5-10ml）白细胞中抽提DNADNA直接测序

PCR扩增

ENaC513-638密码子和

ENaC524-631密码子PCR纯化产物用ABI377测序仪进行序列分析2021/8/1215基因诊断结果

(Liddle综合征家系-1)

5名家系成员(II-1,3,5,7,III-2)，

ENaC基因616密码子存在CCC-CTC(pro-Leu)的错义突变

先证者父亲(I-1)和其他年青子女(III-3,4,5)未检出这一突变2021/8/1216Liddle家系成员ENaC基因序列分析

II-1II-3II-5II-7CCC-CTCP616L2021/8/1217已报道的Liddle综合征ENaC基因的致病突变

亚单位密码子碱基改变

蛋白改变

564 CGA-TGAArg-stopcodon

582deletionstopcodon

589CAG-TGAGln-stopcodon 592ACG-ACCGThr-frameshift594CCC-CCCCPro-frameshift

615 CCC-TCCPro-Ser

616CCC-CTCPro-Leu

616CCC-TCCPro-Ser

618 CTA-TTATyr-His

574TGG-TGATrp-stopcodon

2021/8/1218Liddle综合征家系-22021/8/1219基因诊断结果

(Liddle综合征家系-2)

3名家系成员(II-5,III-1,4)，

ENaC基因616密码子存在CCC-TCC（pro-Ser)的错义突变

其他家系成员(II-2,3,4,6,7,8,III-2,3)未检出这一突变2021/8/1220基因诊断结果

(Liddle综合征家系-2)

3名CCC-TCC突变者同时存在632密码子的GAC-CAC（Asp-His)变异

150名无关个体测序未发GAC-CAC变异，证明这是一种突变。该突变与Liddle综合征发病间关系有待研究2021/8/1221Liddle家系-2的P616S突变

(CCC-TCC,Pro-Ser)2021/8/1222Liddle家系-2D632H突变(GAC-CAC,Asp-His)2021/8/1223ENaC亚单位ENaCNH2COOH

subunit突变位点Nedd4结合部位2021/8/1224II型多内分泌腺瘤（MEN-II)

MEN-IIa型：甲状腺髓样癌（MTC）、甲状旁腺腺瘤或增生、嗜铬细胞瘤

MEN-IIb型：MTC、嗜铬细胞瘤、粘膜神经节瘤、马凡氏体型2021/8/1225II型多内分泌腺瘤（MEN-II)

Sipple1961年报道第一例

MEN-IIa型（瑞金1998，2002）

MEN-IIb型（瑞金2002）2021/8/1226多内分泌腺瘤病IIa型家系图2021/8/1227MEN-IIa家系先证者（III-2）

女、51岁、“血压升高7年、阵发性心悸、多汗2年”、97年入院、160/100mmHg

B

超：双側甲状腺实质性肿块、双側肾上腺多发性占位性病变

CT：双側甲状腺占位性病变、双側肾上腺占位性病变甲状腺及颈前淋巴结穿刺：甲状腺髓样癌、颈前淋巴转移手术病理诊断：右侧甲状腺髓样癌、左侧混合性髓样-滤泡型癌、左颈前淋巴结转移、双側多发性嗜铬细胞瘤2021/8/1228MEN-IIa家系成员（IV-3）女、51岁、40岁发现有高血压左侧甲状腺全切术、病理诊断：左侧甲状腺髓样癌2021/8/1229单基因遗传病基因诊断的优点

可靠、准确方便临床前诊断2021/8/1230Thankyou

2021/8/12319、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。***2/3/20234:28:46PM11、人总是珍惜为得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。***Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少