靶向联合放疗-王平

天津市肺癌诊治中心天津医科大学附属肿瘤医院放疗科---王平靶向治疗联合放疗治疗非小细胞肺癌的研究进展14%16%25%45%NationalCancerInstitute:SEERCancerStatisticsReview,1973-1998肺癌诊断时的分期局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状DillmaoRO，etal.JNailCancerInat,1996.InculetR，etal.lungcancer，1997局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状治疗相关毒副作用如放射性肺炎、放射性食管炎及血液学毒副作用等均明显增加单纯放疗放射性肺损伤的发生率为0-20%，随着高强度治疗方案的实施，发生率可以高达45-60%，其中一部分病人因此死亡在大剂量放疗、同步放化疗、老年人、同时伴发糖尿病等合并症的病人，毒性问题更为让人关心Favaretto，etal.EurJCancer，2064-2069.Byhardt，etal.IntJRadiatOncloBiolPhys，469-478.

靶向治疗在NSCLC的应用目前靶向治疗已逐步成为NSCLC二线标准治疗方案（BR21,INTEREST,FLEX,SATURN,ATLAS)在特定人群当中（女性，腺癌，非吸烟）靶向治疗已有取代一线治疗的趋势（IPASS）不完美之处：已往实验大多是药物单用或联合应用，很少联合放疗靶向治疗药物分类①按药物分子大小分类：

1、大分子单克隆抗体类

作用机理：药物作用于细胞膜外，与细胞因子竞争结合受体，阻断信号传道。

2、小分子化合物类

作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传道。

靶向治疗药物分类②按药物作用位置和方式不同分类：

1、作用于肿瘤细胞的表皮生长因子（EGF）的药物：Herceptin等；

2、作用于血管细胞的血管内皮生长因子（VEGF）的药物：Avastin等；

3、用靶向抗体作载体，将药物运送到肿瘤细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Mylotarg、Zevalin、Bexxar；

③根据作用靶点不同：1.作用于蛋白激酶，如酪氨酸激酶抑制剂等。2.作用于肿瘤血管生成因子，如Marimastat，BMS-275291等。3.作用于DNA拓扑异构酶。4.其他如DNA引物酶，泛素-蛋白酶途径抑制剂，组蛋白的己酰化等。靶向治疗药物分类部分分子靶向药物简表商品名中文名药物种类作用靶点适应症Herceptin赫赛汀HER2人源性单克隆抗体HER2抗原用于治疗25-30%HER-2阳性转移的恶性乳腺癌Avastin阿瓦斯汀人源化单克隆抗体，VEGF阻断剂VEGF（抗原）治疗晚期结、直肠癌的二线用药

Mabthera美罗华CD20人鼠嵌合抗体CD-20侵袭性NHLZevalin泽娃灵钇９０（90Y）同位素标记的鼠源性抗CD20抗体CD-20抗体NHL和美罗华治疗失败的NHLErbitux艾比特思嵌合单克隆抗体，高活性IgG1单克隆抗体EGRF抗体晚期直、结肠癌三线用药Bexxar鼠源单抗，放射性碘131以Tositumaomab抗体为载体CD-20抗原用于治疗小囊性非霍杰金氏淋巴瘤化疗复发和难治的病人Campath坎帕斯人源性单克隆抗体CD-52抗原B-细胞慢性淋巴性白血病部分分子靶向药物简表商品名中文名药物种类作用靶点适应症Mylotarg麦罗塔Umab人源性抗体CD-33抗体CD33阳性的(AML)，骨髓增生异常综合症Iressa易瑞沙选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸蛋白激酶局部晚期或转移性非小细胞肺癌

Tarceva特罗凯小分子喹唑啉类化合物EGFR-TK局部晚期或转移性非小细胞肺癌Glivec甲磺酸伊马替尼胶囊苯氨嘧啶衍生物选择地抑制酪氨酸激酶及Bcr—Abl异常融合蛋白的表达STI571、Bcr-Abl等多重亚群和酪氨酸抑制剂

CML急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者，不能切除和/或发生转移的GISTVandetanib凡德他尼小分子多靶点酪酸激酶抑制剂EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶晚期乳腺癌，甲状腺髓样癌Nimotuzumab泰欣生

人源化EGFR单克隆抗体

EGFREGFR阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌部分分子靶向药物简表商品名中文名药物种类作用靶点适应症PTK787小分子化合物（抗肿瘤血管生存）受体酪氨酸激酶亚群III期实验中Sorafenib多吉美新型多靶点抗肿瘤药RAF/MEK/ERK信号传导通路，VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体晚期肾癌Metuximab利卡汀

导向放射治疗肝癌的碘[131]标记的单抗Hab18G/CD147原发性肝癌panitumumab帕尼单抗完全人源化单克隆抗体EGFR化疗失败后转移性结直肠癌lapatinib拉帕替尼小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂EGFR:ErbB-1，ErbB-2晚期或转移性乳腺癌Sunitinib索坦双通道、多靶点酪氨酸激酶抑制剂多种受体酪氨酸激酶胃肠道间质肿瘤，晚期肾细胞癌，非小细胞肺癌，肝细胞癌

①EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂,如Iressa、Tarceva;以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点②TKc－kit抑制剂,如伊马替尼(imatinib);③EGFR单克隆抗体,如西妥西单抗。①抗肿瘤单克隆抗体,如Avastin;②新生血管内皮细胞抑制剂,如ENdostatin,Endostar;以肺癌血管生成为靶点③sunitinib:能与VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合,抑制信号传导；

④Sorafenin:既能抑制Raf激酶,又能抑制VEGFR。多靶点抗肿瘤治疗多靶点联合阻断肿瘤信号传导,如利妥昔单抗联合沙利度胺、培美曲塞、ZD6474。

肺癌靶向治疗药物分类局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已是进展期非小细胞肺癌二线标准治疗方案之一，并有进入一线治疗的趋势但EGFR-TKI治疗存在优势人群，K-RAS基因突变可能是部分病人不能从EGFR-TKI治疗中获益的原因之一长期应用EGFR-TKI存在原发或继发耐药问题，在治疗开始或治疗中T790M突变是导致最后耐药的原因之一在常规化疗中加用EGFR-TKI治疗并没有进一步显著提高进展期非小细胞肺癌的生存率（INTACT）靶向药物放疗增敏可能机制S期肿瘤细胞的比例↓，放射较为敏感的G2／M期和G0／G1期细胞比例↑抑制细胞放疗后损伤的修复，固化放射损伤抑制新生血管的形成通过抑制K-ras介导的PI3K－AKT通路，增加放疗后肿瘤细胞的凋亡抑制EGFR信号传导系统多环节的磷酸化，减少肿瘤细胞的增殖和加速再增殖，从而提高放射效应EpidermalgrowthfactorreceptorblockadewithC225modulatesproliferation，apoptosis，andradioscnsitivityinsquamouscellcarcinomasoftheheadandneck[J]．CancerRes，1999，59：1935－1940．Modulationofradiationresponseandtumor－inducedangiogenesisafterepidermalgrowthfactorreceptorinhibitionbyZD1839(Iressa)[J]．CancerRes，2003，62：4300-4306．Mec

han

ismsof

enhan

cedradiationresponsefollowingepidermalgrowthfactorreceptor

signalinginhibitionbyErlotinib(Tarceva)[J]．CancerRes，2005，65：3328-3335．联合应用EGFRI与放射治疗的基础研究DqD0SF2R组1.0932.2830.75R+E组0.1971.5190.32观察组Erlotinib组单纯放疗组联合治疗组单纯放疗与联合治疗放射敏感性参数的不同：天津医科大学附属肿瘤医院放疗科孙健博士论文，2009联合应用EGFRI与放射治疗的临床研究BonnerJA,etal.NEnglJMed2006:354(6):567-78.没有转移的III-IV期头颈部鳞癌病人放射治疗70-76.8Gy，共213例放射治疗70-76.8Gy，共211例C225400mg/m2放疗前一周C225250mg/m2C225250mg/m2放疗期间每周一次随机分组联合应用EGFRI与放射治疗的临床研究局部区域控制率总生存率BonnerJA,etal.NEnglJMed2006:354(6):567-78.联合应用EGFRI与放射治疗治疗局部晚期非小细胞肺癌RTOG0324：同时应用C225和同步放化疗治疗无法切除III期非小细胞肺癌的II期临床研究入选标准包括PS≤1，最近3个月体重下降不超过5%，FEV1>1.2L，血常规及肝肾功能正常入选病人放射治疗63Gy/35次400mg/m2250mg/m2每周一次至治疗结束共16次250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2C225CBP:AUC=2;TXT:45mg/m2

化疗共6次放疗化疗KomakiR,ASTRO2007

BlumenscheinGR,ASCO2008联合应用EGFRI与放射治疗治疗局部晚期非小细胞肺癌自2004年3月至2005年6月共有93位病人入组，87例可评价其中男性57%，中位年龄64岁，IIIA期占46%中位随访期21.6个月，治疗有效率（RR）62%，中位生存期22.7个月，2年生存率49.3%治疗相关毒副作用包括20%的4度血液学毒性、8%的3级食管炎以及7%的3-4级肺炎，共有5例5级毒性（死亡）BlumenscheinGR,ASCO2008靶向药物耐药后的治疗目前相关研究开展不多2004年8月，日本最先报道了3例对Gefitinib治疗有效的NSCLC患者在经过3~7个月的缓解期后，病情进展(局部复发或远处转移)，并称之为发生了获得性耐药HoshiS，YamaguchiT.RecurrenceofNon-small-celllungcanceraftersuccessfultreatmentwithGefitinibreportofthreecases,GanToKagakuRyoho，2004，31(5):1209一121靶向药物耐药后的治疗吴一龙教授：II期临床实验---晚期非小细胞肺癌化疗和靶向治疗失败后的挽救性化疗31例患者入组，PR4例，SD10例，肿瘤控制率45.2%，中位生存时间10月证实:多西他赛对患者的挽救性化疗是有益的Docetaxelassalvagechemotherapyinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerafterfailureofcytotoxicagentsandgefitinibtreatment,Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2008靶向药物耐药后的治疗可能有益的治疗手段:单靶点药物改为多靶点药物挽救性化疗联合放疗、生物治疗等中医治疗

非小细胞肺癌骨转移放疗

联合EGFR-TKI靶向治疗的疗效分析天津市肺癌诊疗中心天津医科大学附属肿瘤医院放疗科庞青松，王平等，第十一届全国肺癌学术大会报告，2009

背景目前常规治疗下的NSCLC骨转移患者平均生存时间

9.7月（中位7.2月，0.1–74.5月)但是HiroakiSatoh报道应用靶向药物可提高NSCLC单纯骨转移患者生存期HideshiSugiuraMD,KenjiYamadaMD,TakahikoSugiuraMD，etal.PredictorsofSurvivalinPatientsWithBoneMetastasisofLungCancer.ClinOrthopRelatRes(2008)466:729–736.HiroakiSatoh，HiroichiIshikawa，GenOhara，etal.Prolongedresponsetogefitinibinbonemetastasis，MedOncol，2009，26:101–102.SalvatierraA,BaamondeC,LlamasJM,CruzF,Lopez-PujolJ.Extratorasicstagingofbronchogenic

carcinoma.Chest1990;97:1052-8.

非鳞癌患者骨转移明显高于鳞癌患者（P<0.05)，且与TN临床分期无显著相关性(P<0.01)HiroakiSatoh.Synchronouslungandbonemetastasisinlungcancer,ArchiveofOncology2003;11(1):39.HideshiSugiuraMD,KenjiYamadaMD,TakahikoSugiuraMD，etal.PredictorsofSurvivalinPatientsWithBoneMetastasisofLungCancer.ClinOrthopRelatRes(2008)466:729–736.25例NSCLC骨转移放疗联合靶向的临床资料（天津肿瘤医院）一般情况结果性别男性（例）4（16%）女性（例）21（84%）中位年龄（岁）52病理类型鳞癌（例）3（12%）腺癌（例)19（76%）不详(例）3（12%）骨转移病灶单发（例）1（4%）多发（例）24（96%）吸烟患者（例）1（4%）既往化疗（例）14（56%）化疗效果稳定（例）0进展（例）14（100%）1例患者经免疫组化证实为EGFR突变病例

治疗放疗：

放疗部位---肺原发灶及骨转移灶转移灶部位症状明显者先行骨转移放疗再行肺部原发灶放疗放疗剂量：肺原发灶----DT50-60Gy骨转移灶放疗剂量---DT40-46Gy

治疗靶向治疗：放疗开始即给予口服吉非替尼250mgqd或厄洛替尼150mgqd，直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性反应13例患者口服厄洛替尼，9例患者口服吉非替尼，3例患者混合使用

结果随访结果：全部患者随访至2009年7月底，随访率100％，最长随访时间60个月，中位随访时间15个月。其中1例患者口服特罗凯2月后疾病进展而停用。25例患者毒副反应情况毒副反应1级2级3级4级皮疹(例)6（24%）4（16%）2（8%）1（4%）腹泻(例)1（4%）3（12%）5（20%）0恶心(例)2（8%）5（20%）00呕吐(例)2（8%）4（16%）1（4%）0骨髓抑制(例)1（4%）000肝肾损伤(例)0000放射性肺损伤(例)001（4%）0

患者治疗结果项目结果放疗前平均ECOG评分3放疗后平均ECOG评分2骨转移局控率96%肺部1年局控率68%症状缓解率92%中位生存期13.2月1年生存率

76%25名患者肺部肿瘤控制情况项目例数（%）CR6（24%）PR8（32%）SD3（12%）PD8（32%）两组患者中位生存期比较P=0.345，无进展生存期P=0.064厄洛替尼组与吉非替尼组比较:中位生存期P=0.064，无进展生存期P=0.357

典型病例一张某某，男，36岁主因右胸部疼痛1月入院，查CT示右胸壁、右肺肿物，伴胸水。ECT示多发骨转移。右胸壁针吸病理：腺癌。一般状况良好。无吸烟史。

患者初治时胸部CT表现患者初治时ECT表现后续治疗

接受4周期TP方案（紫杉醇+顺铂）化疗