重型地贫的诊断和治疗-20140314-广州程

重型地中海贫血的诊断与治疗地中海贫血概述地中海贫血中的铁过载及其危害铁过载的诊断及监测铁螯合治疗及祛铁剂内容概要地中海贫血为单基因遗传病(singlegenedisorder)，属血红蛋白病(hemoglobinopathy)范畴。7%世界人口携带血红蛋白病基因(WHO)。-地中海贫血：1.5%的世界人口(8-9千万)为-地贫携带者。每年6-7万-地贫纯合子(重型-地贫)出生。是我国南方地区最常见的输血依赖性遗传性溶血性贫血。世界范围内，具有临床表现的地中海贫血患者约150万。地中海贫血

YaishHM.2005./ped/topic2229.htm4地中海贫血在全球范围内的分布WeatherallD,etal.InheritedDisordersofHemoglobin.In:DiseaseControlPrioritiesinDevelopingCountries.

2nded.NewYork:OxfordUniversityPress;2006:663-80.Availablefrom:

/pubs/DCP.WeatherallDJ.BloodRev.2012;26S:S3-6.不同地区携带地中海贫血等位基因的人群比例（%）地区β-地贫α0-地贫α+-地贫美洲0–30–50–40地中海东部2–180–21–60欧洲0–191–20–12东南亚0–111–303–40撒哈拉以南非洲0–12010–50西太平洋0–1302–60随着移民的增加，西方国家地贫患病率呈上升趋势-和β-地中海贫血|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly中国地中海贫血的流行病学数据本病好发于长江流域以南，尤以贵州、四川、广西、广东等省高发80年代一项在60万人群的异常血红蛋白病的调查提示1：

在9个省、市、自治区的203913人中检出α地中海贫血217例，检出率为0.11%在13个省、市、自治区的361523人中检出β地中海贫血2406例，检出率为0.67%1981~1984年在贵州省调查的18896人中β地中海贫血755例，检出率为4.69%2

1980~1983年广东省血液病协作组进行253267人血红蛋白病的普查中,调查β地中海贫血141114人，检出1927例,检出率1.36%

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ZhonghuaYiXueZaZhi.1983Jun;63(6):382-5.贵阳医学院学报.1986,11(4)广东医学.1985,6(1):45|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly6地中海贫血的遗传学铁链非链血红素组非链链第11对染色体第16对染色体α-地中海贫血：第16对染色体上的HBA1、HBA2两个基因发生异常β-地中海贫血：第11对染色体上的HBB基因发生突变|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnlyα-地中海贫血的基因/临床类型类型α基因缺失的数目（基因型）α珠蛋白链合成情况临床表现静止型α地贫/潜伏携带者（α+地贫杂合子状态）1（-/αα/α）α链的合成略为减少无轻型α地贫/α地贫性状（α+地贫纯合子或α0地贫杂合子状态）2（-/-α/α或

-/α-/α）有相当数量的α链合成轻微低色素小细胞性贫血中间型α地贫/血红蛋白H病（α0和α+地贫的杂合子状态）3（-/--/α）仅能合成少量α链，多余的β链即合成HbH（β4）轻至中度溶血性贫血、肝脾肿大、黄疸等重型α地贫/血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合征（α0地贫的纯合子状态）4（-/--/-）完全无α链生成；胎儿期即发生大量γ链合成γ4（HbBart's）。妊娠晚期或早产后数小时死亡（大多数死于胎儿水肿，Hydropsfetalis）7|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnlyβ-地中海贫血的基因/临床类型8类型β基因突变（基因型）α珠蛋白链合成情况临床表现轻型地贫（杂合子疾病）β+/β或

βo/ββ链的合成仅轻度减少无通常无症状,或仅有轻度贫血,不需要治疗中间型地贫（不同的遗传学特征）β+/β+

或

βo/β+病理生理改变介于重型和轻型之间通常在儿童期的晚期发病,珠蛋白合成中度受损,贫血多为轻度,需要偶尔输血治疗。重型地贫（纯合子疾病）βo/βoβ链生成完全或几乎完全受到抑制出生后6到9个月发病,重度贫血,严重输血依赖。若未接受治疗，会造成生长迟缓、多器官功能障碍，甚至过早死亡,。|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly一家多名地中海贫血患者产前诊断

对高危孕妇（夫妻双方均为轻型地中海贫血或已育有地中海贫血患儿）于孕16－22周抽取羊水或脐血进行基因诊断，告知家长，劝说流产淘汰重型地中海贫血胎儿。重型地中海贫血的诊断12出现下列情况时应进行筛查：家族史小细胞低色素性贫血黄疸骨骼畸形脾肿大出生后早期出现症状诊断：外周血液检查血红蛋白电泳α和β基因突变的分子生物学诊断地中海贫血的遗传模式：常染色体隐性遗传|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly明显的骨骼改变地中海贫血患者正常人脾肿大脾肿大导致的腹部肿胀血液检查嗜碱性颗粒靶状细胞重型地中海贫血的诊断顺序

慢性进行性贫血、肝脾肿大小细胞低色素性贫血

血红蛋白电泳

地贫基因分析

确诊为地中海贫血地中海贫血的危害

以重症β－地贫为例，每名患儿一年输血及除铁治疗所需费用为2－5万元按平均寿命20年计算，200例病人每年需新增医疗费2亿元。给家庭、社会带来了极大的经济和精神负担。重型地中海贫血的治疗策略长期正规输血长期正规祛铁治疗基因治疗干细胞移植长期正规输血和祛铁治疗是重型地贫患者必不可少的两种治疗措施！脾切除术多学科联合治疗并发症对症支持治疗Bloodtransfusion输血

维持患儿正常的生长发育

改善慢性低氧血症

改善/抑制代偿性的骨髓增生（红骨髓扩张）改善/缓解高血容量状态改善/缓解骨改变减少髓外红细胞生成缓解脾大以及脾功能亢进减少胃肠道对铁的吸收20输血治疗的目的|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly规范化输血－TIF治疗指南推荐（2008）重症地中海贫血患者需终生规律输血治疗，通常每2-5周一次，维持输血前血红蛋白（Hb）>90-105g/L.输血后Hb≤

140-150g/L.重型地中海贫血：

铁过载是重复输血后不可避免的一种结果1~2mg1单位PRC100~125mg每日损耗*PRC=浓缩红细胞悬液.*红细胞单位定义：在我国，200ml全血分离的红细胞为1U红细胞。贫血导致的铁吸收过多23地中海贫血铁过载的发生每1单位血液中含200~250mg铁

一名体重为60kg的地中海贫血患者每年接受45u血液，其铁的摄入量为9g/年0.4mg/kg体重/天此外,从肠道吸收的铁可达到4mg/天达到1.5g/年10－20次输血后可至铁过载多次输血后必将导致铁过载全血:0.47mg/mL铁“纯”红细胞:1.16mg/mL铁|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly地中海贫血概述地中海贫血中的铁过载及其危害铁过载诊断及监测铁螯合治疗及祛铁剂内容概要输血和祛铁治疗显著改善重型地贫患者的生存不输血患儿的预期寿命：5岁长期输血但未祛铁治疗者预期寿命：<20岁输血并祛铁治疗者预期寿命:>20岁CourtesyofAntonioPiga,MD,UniversityofTurin,Italy.肝硬化/纤维化/癌症糖尿病内分泌紊乱→生长障碍心脏衰竭不育铁过载

超出血清转铁蛋白结合铁的能力NTBI在血浆内循环;一些形式NTBI(例如LPI)在组织内过量沉积过量铁促进游离羟自由基生成，从而造成氧相关的组织损伤不溶性的铁复合物在身体组织内堆积，终末器官毒性作用出现过量铁在多种器官内堆积，导致器官损害估计40岁的存活率

轻度铁过载:85.6%

中度铁过载:68.2%

重度铁过载:28.9%铁过载严重程度影响地贫患者的生存P<0.001

0

0.2

0.4

0.6

0.81.0生存率

0

10

20

30

40

50年龄

(年)LadisVetal.

AnnNYAcadSci2005:1054:445–450轻度铁过载(<2000μg/L)重度铁过载(>4000μg/L)中度铁过载(2000–4000μg/L)Borgna-PignattiCetal.AnnNYAcadSci2005;1054:40–47LadisVetal.AnnNYAcadSci2005;1054:445–450铁过载所致的心脏、肝脏损害和感染是地贫患者重要的死亡原因*意外，肾功能衰竭，HIV/AIDS，家庭自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少地中海贫血概述地中海贫血中的铁过载及其危害铁过载诊断及监测铁螯合治疗及最新进展内容概要参数正常铁过载状态

轻度中度重度LIC(mgFe/gDW)<1.23–7>7>15血清铁蛋白(ng/mL)<300>1000to<2500>2500转铁蛋白饱和度(%)20–50>50T2*,心铁浓度(ms)>2014–208–14<8LPI(μM)0–0.4>0.4用于评估铁过载的参数发生并发症的风险增加发生心脏疾病增加LPI=labileplasmaironJensenPD,etal.Blood.2003;101:4632-39.

DatafromJensenPD,etal.Blood.2003;101:91-6.

OlivieriNF,BrittenhamGM.Blood.1997;89:739-61.TIF、意大利指南及中国共识关于

铁螯合治疗推荐一致地中海贫血的临床治疗指南（TIF）,20071中国铁过载诊治专家共识，2011意大利指南，2008当患者处于下列情况时推荐螯合治疗:输血状态接受10–20次输血接受10–20次输血接受>10次输血血清铁蛋白>1,000µg/L>1,000µg/L>1,000µg/L

.cy/Publications.htm

EmanueleAngelucci,etal.haematologica|2008;93(5)|741-52祛铁治疗期间的动态监测密切监测并尽可能准确评估患者铁负荷程度是确诊铁过载和制定有效铁螯合治疗方案的首要条件。监测指标：血清铁蛋白（SF）肝铁含量（LIC）,R2心肌铁含量，T2*每3个月或根据铁螯合剂使用情况动态监测，判断体内铁负荷并据此开始或调整螯合剂量甚至方案。当SF<1000μg/L可暂停使用铁螯合剂有条件时可定期（1次/年）进行MRI心脏T2*值，肝脏R2值检测，并定期对病人进行心功能评估造血干细胞移植前及年龄大于10岁者如确有必要可肝活检检测LIC地中海贫血概述地中海贫血中的铁过载及其危害铁过载诊断及监测铁螯合治疗及祛铁剂内容概要螯合剂有效治疗铁过载螯合治疗的治疗目标完全螯合24小时控制铁毒性SF维持至<500-1000µg/L储铁组织正常化螯合剂的比较一线治疗：推荐：去铁胺30-50mg/kg/d，或者地拉罗司20-30mg/kg/d。定期复查血清铁蛋白，肝铁浓度或T2，以调整剂量。一线治疗不耐受：去铁胺或地拉罗司间进行转换，或换用去铁酮。一线治疗效果不佳：去铁胺＋去铁酮联合使用去铁胺24小时持续皮下注射或静脉滴注单用或联合去铁酮每日服用强化治疗。铁螯合剂的合理选择(TIF，2008)得斯芬®:全球第一个上市的铁螯合剂通用名：注射用甲磺酸去铁胺(Desferrioxamine，DFO)。1963年应用于临床，历经时间考验。疗效与剂量、输注时间密切相关：20-60毫克/公斤体重/天，根据血清铁蛋白水平进行调整，5-7天/周。血清铁蛋白水平得斯芬使用剂量<2000ug/L

25mg/kg/d2000ug-3000ug/L

35mg/kg/d>3000ug/L

≥40mg/kg/d

输注时间8-12个小时皮下注射泵的使用提高得斯芬治疗依从性注射部位皮下注射泵025507510010152025Survival(%)Age(years)规范去铁患者不规范去铁患者每年使用>225天足剂量DFO:确保去铁治疗目标达成BrittenhamGMetal.NEnglJMed1994;331:567–573.©MassachusettsMedicalSociety,withpermission剂量和使用频率是影响得斯芬铁螯合治疗效果的重要因素存活0608040201000282420161284323640Years300–365225–300150–22575–1500–75DFO天数/年NickHetal.CurrMedChem2003;10:1065–1076.通用名：地拉罗司分散片125mg/片，28片/盒三齿*铁螯合剂每天服用一次对铁具有高度特异性2:1螯合螯合复合物主要通过粪便排出尿液排出<10%恩瑞格®：24小时全身去铁的口服铁螯合剂*在结合口袋中有3个极性相互作用位点.恩瑞格唯一单药24小时控制LPI在正常范围ZanninelliGetal.BrJHaematol2009;147:744–751.去铁酮(75mg/kg/天，每天三次口服)DFO(40mg/kg/天)恩瑞格(30mg/kg/天，每天一次)阴影部分是指LPI的正常范围40名接受不同螯合治疗的地贫患者，每2小时采取血样测定L