第8章细胞信号转导

第八章细胞信号转导第一节概述第二节细胞内受体介导的信号转导第三节G-蛋白耦联受体介导的信号转导第四节酶连受体介导的信号转导第五节信号的整合与控制1§8.1概述一、细胞通讯二、信号转导系统及其特性2一、细胞通讯

细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生细胞内一系列生理生化变化最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。信息与信号：信号是信息的载体信号转导与信号传导：信号转导：指外界信号(如光、电、化学分子)引起细胞表面受体构象改变，改变细胞内信使的浓度，进而引起细胞应答反应的一系列过程。

传导：强调信号的产生、传送。转导：强调信号的接收、转换、和结果。细胞通讯过程：信号分子合成、释放、转移、靶细胞对信号分子的识别、信号的跨膜转导、作用于效应分子。3一、细胞通讯（一）细胞通讯的方式：

化学通讯：通过分泌化学信号进行细胞间通讯。

细胞间接触依赖性通讯：细胞直接接触，通过与质膜结合的信号分子影响其他细胞。

细胞间隙连接通讯：动物细胞相邻细胞间形成间隙连接以及植物细胞间通过胞间连丝使细胞相互沟通，通过交换小分子来实现代谢耦连或电偶联。

图例4化学通讯类型5胞间通信的主要类型6（二）信号分子及受体1.信号分子：是信息的载体。物理信号，如声、光、电和温度变化等化学信号，如各种激素、局部介质和神经递质、NO等，根据溶解性分为两类亲脂性信号分子：可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合。主要代表是甾类激素和甲状腺素。亲水性信号分子：只能与细胞表面受体结合，经信号转换，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性，才能实现信息的跨膜传递。包括神经递质、局部介质和大多数肽类激素。

NO:明星分子，气体信号分子，可以进入细胞直接激活效应酶，参与体内众多的生理或病理过程中。71998年三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

Ferid

Murad

8（二）信号分子及受体2.受体：是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子，多为糖蛋白。至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。根据受体在靶细胞上存在的位置分为两类：图例

细胞内受体：与脂溶性信号分子结合。

细胞表面受体：与水溶性信号分子结合。三种类型9细胞内受体和细胞表面受体10细胞表面受体三种类型113.第二信使与分子开关：

现在一般将细胞外信号分子称为第一信使。

第二信使：胞外信号分子与受体结合后在细胞内最早产生的信号分子，称为第二信使。目前公认的有cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG等。主要作用是信号的转导和放大。图例

分子开关蛋白：

GTPase开关蛋白；蛋白激酶开关蛋白。12信号通路TheOverallFlowofInformationDuringCellSignalingBindingofligandbyareceptoractivatesaseriesofeventsknownassignaltransduction,whichrelaysthesignaltotheinteriorofthecell,resultinginspecificcellularresponsesand/orchangesingeneexpression.13二、信号转导系统及其特性（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白：

四个步骤：信号识别、信号转导、信号放大、信号终止

信号蛋白：转承蛋白、信使蛋白、接头蛋白、放大和转导蛋白、传感蛋白、分歧蛋白、整合蛋白、潜在的调控蛋白。（二）细胞内信号蛋白的相互作用：14§8.2细胞内受体介导的信号转导一、细胞内核受体及其对基因表达的调节

细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白。一般含有三个结构域：配体结合区域、DNA结合区域、转录激活区域。图例二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合

由L-Arg合成，由NO合酶催化。该酶对Ca2+/CAM敏感，在血管内皮细胞和神经细胞中合成。图例15细胞内受体介导的信号传递（A）细胞内受体蛋白作用模型；（B）几种胞内受体蛋白超家族成员

16NO介导的信号转导途径17§8.3G蛋白偶联受体及信号转导一、G蛋白耦联受体的结构与激活二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号传递18一、

G蛋白耦联受体的结构与激活G蛋白耦连受体：是指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G蛋白的耦连，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。细胞质膜上最多也是最重要的信号转导系统。G蛋白：即三聚体GTP结合调节蛋白，位于细胞质膜的胞质一侧。由GαGβGγ三个亚基构成。

调节作用：相当于分子开关，Gα亚基结合GTP处于开启状态，结合GDP处于关闭状态。图例

19G蛋白结构和调节作用20一、

G蛋白耦联受体的结构与激活与G蛋白偶联的受体：

属于7次跨膜蛋白。胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白偶联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，将胞外信号转为胞内信号。图例

相关通路：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径以及G蛋白耦连离子通道的信号通路。21G蛋白偶联受体TheStructureofGProtein-LinkedReceptorsEachGprotein-linkedreceptorhasseventransmembraneαhelices.Theprimarymessengerbindstotheextracellularportionofthereceptor.ThisbindingcausesanintracellularportionofthereceptortoactivateanadjacentGprotein.22二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号传递（一）以cAMP为第二信使的信号通路

Gα亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节靶细胞内第二信使cAMP的水平，进而影响信号通路的下游事件。cAMP通路膜结合组分：

表面受体、G蛋白、效应物（腺苷酸环化酶

AC）。图例

第二信使cAMP：

正常细胞内10-7

mol/L，诱导后可升高20倍。能激活cAMP依赖的蛋白激酶。蛋白激酶A

（PKA）：2个调节亚基和2个催化亚基构成。能被cAMP激活，催化底物［X-Arg-(Arg/Lys)-X-(Ser/Thr)-ф］的Ser/Thr残基磷酸化。图例PKA的功能：

糖原的分解

激活CREB23腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。24cAMP信号通路膜结合组分25蛋白激酶A的激活26肝细胞中糖原分解的调节27

cAMP信号通路的滞后效应cAMP磷酸化PKA，PKA激活→PKA使基因调控蛋白CREB磷酸化→磷酸化的CREB作用于CRE序列，开启基因转录。CREB：cAMP应答元件结合蛋白CRE：cAMP效应元件28（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路G蛋白的效应物为磷脂酶Cβ（PLCβ）。第二信使的产生：PI→PIP→PIP2→

IP3+DAG，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸在磷脂酶C的作用下产生两个信号分子，一个是DAG(二酰甘油)，是亲脂性分子，联系在膜上，另外一个是IP3(肌醇三磷酸)，在细胞质中扩散，所以该信号通路称为“

双信使系统”。图例

29磷脂酰肌醇代谢途径30–IP3：可以在基质中扩散，开启ER上的IP3-门控Ca2+通道，使Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白（CAM）。激活的CAM可使许多底物磷酸化，从而引起信号的传递和放大作用。图例–DAG：结合与质膜上，可激活蛋白激酶C（PKC）PKC以非活性状态存在于胞质中，当胞质Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面上被DAG活化，使许多底物磷酸化，并可以活化Na+/H+泵，致使细胞内pH升高。图例（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路31反应链的终止：

IP3解除：通过去磷酸化形成肌醇；Ca2+解除：被离子泵抽出细胞，或抽回ER；DAG的解除：磷酸化形成磷脂酸或水解成单酯酰甘油。（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路32磷脂酰肌醇信号通路简图33钙离子浓度调节34（三）G蛋白耦联受体介导离子通道的调控1.离子通道偶联受体及其信号转导：既是信号分子受体又是离子通道，跨膜的信号转导无需中间步骤。信号分子多为神经递质。图例2.G蛋白耦联受体介导离子通道及其调控：3.Gt蛋白耦联的光受体的活化诱发cGMP-门控阳离子通道的关闭：

图例35离子通道偶联受体36视杆细胞中的信号转导视紫红质为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。其信号途径为：光信号→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞内cGMP减少→Na+离子通道关闭→离子浓度下降→膜超极化→神经递质释放减少→视觉反应。37§8.4酶联受体介导的信号转导通常与酶连接的细胞表面受体，又称催化性受体,都是跨膜蛋白。图例

一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路

二、细胞表面其他酶联受体（一）受体丝氨酸/苏氨酸激酶（二）受体酪氨酸磷脂酶

（三）受体鸟苷酸环化酶

（四）酪氨酸激酶联系的受体

三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导38酶联受体信号转导模式图39一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK）：又称酪氨酸蛋白激酶受体，是细胞表面一大类受体家族，一般为单次跨膜蛋白，共有50余种，包括六个亚族。配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素。主要功能是控制细胞生长、分化。

受体的激活：配体（如EGF)与受体结合，引起受体构象变化，导致受体二聚化，激活其蛋白酪氨酸激酶活性，从而相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。图例

40各类受体酪氨酸激酶41受体酪氨酸激酶的活化42一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路信号传导：磷酸化的酪氨酸残基可被细胞质中含SH2结构域的蛋白所识别，成为细胞内信号传导蛋白的结合位点，导致受体细胞内结构域的尾部立即装配成信号传导复合物，信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内的一系列生化反应；或将不同的信息综合起来引起细胞综合性应答（如细胞增殖）。图例

所介导的信号通路：Ras途径、磷脂酰肌醇途径等。43信号传导复合物：接头蛋白：一般具有SH结构域，其作用是耦联活化受体与其他信号分子。但本身不具有酶活性，也不具有传递信号的性质。GTP酶活化蛋白（GAP）：可加强GTP酶的活性。具有SH结构域。磷脂酰肌醇代谢有关的酶类、蛋白磷酸酯酶类以及Src类的非受体酪氨酸蛋白激酶等。鸟苷交换因子(GEF)：可促使GDP的释放。Sos蛋白具有GEF活性。GTP酶：Ras蛋白是其中较重要的一种。44Src同源区（SrcHomologyregion,SH）SH2结构域：能识别并结合含磷酸酪氨酸残基，因有一段与Src同源性较高的序列而得名。SH3结构域：能识别并结合富含脯氨酸的蛋白分子。如生长因子受体结合蛋白2（GRB2），GTP酶活化蛋白（GTPaseactivatingprotein，GAP）、磷脂酶C以及Src类的非受体酪氨酸蛋白激酶等都含有两个高度保守的区域SH2和SH3。45RTK的激活及信号传递46Ras途径：Ras蛋白：是ras基因的表达产物，因仅有190个氨基酸残基被命名小G蛋白。属于GTP结合蛋白，分布于细胞质一侧，也是GTPase开关蛋白。Ras蛋白的激活

（EGFR为例）GEF为Sos蛋白（无SH2结构域），中间需接头蛋白Grb2（生长因子受体结合蛋白2）将二者连接起来。活化的Ras蛋白引起MAP激酶磷酸化级联反应。

信号通路：EGF→EGFR→Grb2→Sos→Ras→

Raf（MAPKKK）→MEK（MAPKK）→MAPK→进入细胞核磷酸化转录因子→调控基因表达。

图例47Ras-蛋白GTP-GDP转换与机制Ras蛋白的活性受GEF和GAP的控制。Ras蛋白从失活态到活化态的转变，先要GDP释放才有GTP的结合，GDP的释放需要GEF参与；Ras蛋白从活化态到失活态的转变，则要GAP的促进。GEF激活Ras，而GAP则抑制Ras的活性。GEF-鸟苷酸交换因子GAP-GTP酶活化蛋白48MAP激酶磷酸化级联反应Ras与Raf结合并激活Raf（又称MAPKKK）Raf结合并磷酸化MAPKK的Ser/Thr使之激活MAPKK磷酸化MAPK的Ser/Tyr使之激活MAPK进入细胞核，使多种底物蛋白的Ser/Thr残基磷酸化，修饰它们的活性MAPK:有丝分裂活化蛋白激酶49Ras信号通路成分及效应50磷脂酰肌醇途径：RTK磷酸化后可与多种含SH结构域的底物结合，激活其活性。胰岛素受体也属于受体酪氨酸激酶，被激活后可磷酸化胰岛素受体底物1（IRS1）然后IRS1再磷酸化PI3K和磷脂酶Cγ。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）：具有SH2结构，参与胰岛素受体的信号转导。催化底物产生PIP2和PIP3两种信号分子。图例磷脂酶Cγ：具有SH2结构域，与RTK结合而激活。参与磷脂酰肌醇信号通路。与PI3K共同作用可引起与PIP2-G蛋白偶联系统类似的信号转导。51IRS（insulinreceptorsubstrates）:胰岛素受体底物PI3K（phosphotidy-linositol3-kinase）:磷脂酰肌醇3-激酶PI-PLCγ:磷脂酶CγPI(3,4)P2PI(3,4,5)P3磷脂酰肌醇途径52（三）受体鸟苷酸环化酶类型：

膜结合型、胞浆型（NO的靶酶，催化产生cGMP）受体结构：

一次性跨膜受体，胞外（N-末端）为配体结构域，胞内（C-末端）为鸟苷酸环化酶催化结构域。所介导的信号转导途径：配体→受体鸟苷酸环化酶→(GTP→cGMP)→依赖cGMP的蛋白激酶G(PKG)→靶蛋白的Ser/Thr酸残基磷酸化而活化。例如：血压的调节(配体为心房肌细胞分泌的一种肽类激素心房排钠肽ANPS)53受体鸟苷酸环化酶的两种类型54受体为单次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但与配体结合后发生二聚化而激活，连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），其信号途径为JAK－STAT或RAS途径。JAK（justanotherkinase或janus

kinase）是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，其结构不含SH2、SH3，C段具有两个相连的激酶区。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT），具有SH2和SH3两类结构域。STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称为JAK-STAT途径（四）酪氨酸蛋白激酶联系的受体55JAK-STAT信号途径1、配体与受体结合导致受体二聚化；2、二聚化受体激活JAK；3、JAK将STAT磷酸化；4、STAT形成二聚体，暴露出入核信号；5、STAT进入核内，调节基因表达。56三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导

整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白。其胞外段具有多种细胞外基质组分的结合位点。不仅可介导细胞与细胞外基质的粘附，更重要的是提供了一种信号途径，使胞外环境调控胞内活性。由细胞表面到细胞核的信号通路：整联蛋白和胞外配体结合→整联蛋白簇集，定位在黏着斑结构中的酪氨酸激酶（Src）活化→黏着斑激酶（FAK）的酪氨酸残基磷酸化→与接头蛋白GRB2和Sos结合→活化Ras蛋白→MAPK级联反应→基因转录。由细胞表面到胞质核糖体的信号通路：黏着斑激酶（FAK）的酪氨酸残基磷酸化→PI3K激活→PI-3,4-二磷酸+PI-3,4,5-三磷酸→激酶p70s6k活化→核糖体小亚基的S6蛋白磷酸化→含有S6蛋白的小亚基优先利用→翻译特定的mRNA，合成细胞从G1期到S期所需要的某些蛋白。

图例57整联蛋白介导的信号转导Schematicmodeloftheprotein-proteininteractionsofafocaladhesioncomplexFocaladhesionperform(1)amechanical-structuralfunction,whichiscarriedoutbytheactinfilamentsandassociatedproteins,and(2)asignalingfunction,whichiscarriedoutbythetyrosinekinases

SrcandFAK.Inthemodeldepictedhere,Src

phosphor