甘草酸制剂的安全性丁

首都医科大学附属北京佑安医院丁惠国甘草酸的构型与安全性解析主要内容3123甘草酸类制剂的发展历程α-体甘草酸的构型与安全性解析α-体甘草酸制剂临床的应用甘草酸作为多个《指南》明确推荐的保肝药物4《肝脏炎症及其防治专家共识》2013甘草酸《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》2012《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》2007《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》2010《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》2011《慢性乙型肝炎防治指南》2010《酒精性肝病诊疗指南》2010甘草的古往今来5公元前2100年，世界上最早的法典——汉莫拉比法典中，已有甘草的记载公元前400年的《希波格拉底全集》中则有甘草的应用记载最早药物学著作《神农本草经》即有记载，并将其列为上品南朝医学家陶景弘说：“此草最为众药之王，经方少有不用者”，故有“十方九草”之说，尊称“国老”东汉张仲景的《伤寒杂病论》中记载的256首处方，60％以上含甘草1977年《中国药典》(一部)收载甘草的古往今来甘草酸制剂的发展历程6甘草酸（GL）：Glycyrrhizinɑ-体：异甘草酸镁

β-体：复方甘草酸苷甘草次酸（GA）：Glycyrrhetinicacid3-单葡糖醛酸-甘草次酸（3MGA）：

3-Monoglucuronyl-GlycyrrhretinicAcid

GLGA3MGA主要内容8123甘草酸类制剂的发展历程α-体甘草酸的构型与安全性解析α-体甘草酸制剂临床的应用甘草酸制剂的主要药理作用9肾上腺皮质激素(类固醇)样药理作用抗氧化抗肿瘤调血脂抗炎保肝抗病毒免疫调节解毒刘金城,等.中国药业.2010;19(9):86-88.伪醛固酮增多症与甘草酸代谢产物密切相关10GA→3MGA静注GLGLGL3MGAGL3MGAGL→GA3MGA→GAGAGA口服GL肝肠循环GL3MGAGAGL3MGAGAGL→3MGA肝脏肾脏胆汁胃肠道血液伪醛固酮增多症OhtakeN,etal.LifeSci.2007;80(17):1545-52.GA,3MGA类固醇样作用导致伪醛固酮增多症的产生11GA肝脏△4-5-还原酶肾脏11β-OHSD2类固醇激素作用增强内源性皮质醇过剩效应不受调控的盐皮质激素过量高血压等伪醛固酮症肾脏I型受体抑制抑制替代了醛固酮结合甘草酸类固醇样药理作用机制刘金城,等.中国药业.2010;19(9):86-88.伪醛固酮增多症的临床表现12水钠潴留高血压低血钾内源性肾素、醛固酮抑制肌病(严重时可致横纹肌溶解)假性醛固酮增多症甘草酸制剂的不良反应多轻微，但不可忽视采用α-体甘草酸避免方法18α-GL抑制11β-OHSD2的强度明显低于18β-GLGL大鼠体内药代动力学参数数据证实，α-GL组氢化可的松/可的松比例低，α-GL对11β-OHSD2抑制弱，假性醛固酮增多症发生少13*假醛固酮症发生率，%注：18β-GLD/E-环为顺式构型，是抑制肾11β-OHSD2所必须的；而18α-GL的D/E-环为反式构型，和泼尼松龙相似，是抗炎所必须的，它对11β-HSD2的作用很弱[2]11β-OHSD1促使皮质酮向皮质醇(活性)转化；11β-OHSD2促使皮质醇(活性)向皮质酮转化，且抑制11β-OHSD2活性增加伪醛固酮增多症的不良反应风险[3]vanRossumTG,etal.AlimentPharmacolTher.1998;12:199-205.丁楠,等.中国现代应用药学.2011;28(13):1312-1314.XuR,etal.DrugRes,2013;63(12):620-624.AkaoT,etal.ChemPharmBull,1992;40(5):1208-1210.PippalJB,etal.JMolEndocrinol.2008;41:405-413.18α-GL较18β-GL肝脏含量更高小鼠经静脉注射给药后，18α-GL与18β-GL快速分布18α-GL早期肝含量显著高于18β-GL，血或其他组织脏器中含量均低于或与18β-GL接近14浓度(血：/mg•L-1,组织：/mg•g-1小鼠iv后15min时甘草酸异构体在组织内的分布浓度(血：/mg•L-1,组织：/mg•g-1小鼠iv后5min时甘草酸异构体在组织内的分布cb与同组织β-GL比较，bP＜0.05，cP＜0.01cccbb与同组织β-GL比较，bP＜0.05，cP＜0.01范益,等.中国临床药理学与治疗学.2004;9(6):619-662.18α-GL较18β-GL在肾脏蓄积少GL大鼠体内药代动力学参数数据证实，α-GL在肾脏组织中分布仅为18β-GL的1/4。α-GL清除率均高于β-GL，β-GL在体内分布广泛，代谢较慢，有蓄积的可能。15组别β-GLα-GL平均值标准差平均值标准差单次给药GL清除率(ml/h/kg)20.727.7596.47**39.67给药第1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1071.64362.14238.44**97.72给药第1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)13.055.205.62*1.51给药第1天3MGA的AUC0-24(h*ug/ml)2.911.670.10**0.14给药最后1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1520.95453.80560.25**351.36给药最后1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)31.104.4611.49**2.52给药最后1天3MGL的AUC0-24(h*ug/ml)15.248.260.92**0.69GA肾组织浓度(ng/g肾组织)302.7765.67---：未检测到；与β-GL相比存在显著差异：*P＜0.05，**P＜0.01曾春香,等.中国药房.2006;17(20):1543-1545.XuR,etal.DrugRes.2013;63(12):620-624.18α-GL代谢产物含量较18β-GL少18α-GLAUC0-144h低于18β-GL，系统暴露低，消除快；在6次给药过程中，18α-GL产生的代谢产物GA远低于18β-GL；在6次给药过程中，18α-GL产生的代谢产物3MGA极低。16GLGA3MGAXuR,etal.DrugRes.2013;63(12):620-624.小结甘草酸制剂临床应用历史悠久，多部指南推荐。甘草酸构型改进后，α-体较β-体安全性更高

18α-GL抑制11β-OHSD2的强度明显低于β-GL 18α-GL较18β-GL肝脏含量更高 18α-GL较18β-GL在肾脏蓄积更少 18α-GL代谢产物含量较18β-GL更少17主要内容18123甘草酸类制剂的发展历程α-体甘草酸的构型与安全性解析α-体甘草酸制剂临床的应用异甘草酸镁治疗ALT升高的慢性肝病的多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药物平行对照临床研究19A组152例异甘草酸镁100mg实验组B组160例异甘草酸镁150mg实验组C组100例复方甘草酸苷注射液对照组入组脱落、剔除按方案完成研究443例患者412例31例茅益民,等.中华肝脏病杂志.2009;17(11):847-851.18α-GL的不良反应症状低于18β-GL

2065%不良反应发生率A、B组未出现假性醛固酮症，或血压升高和电解质改变等现象，A、B、C组不良反应发生率分别为1.85％、1.18％和3.60％，不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度茅益民,等.中华肝脏病杂志.2009;17(11):847-851.异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响21治疗组：

对照组：

天晴甘美+多烯磷脂酰胆碱/谷胱甘肽仅多烯磷脂酰胆碱/谷胱甘肽皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志,2013;7(10):4200-4204.异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响22P=0.135P=0.519住院1周时治疗组有19例(55.9%)患者腹水消失，对照组中12例(37.5%)腹水消失；出院时治疗组中33例(97.1%)患者腹水消失，对照组中30例(93.8%)患者腹水消失。皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志,2013;7(10):4200-4204.腹水改善情况异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响两组患者的利尿剂（呋塞米、螺内酯）出院时的应用总量无统计学差异23P=0.161P=0.16利尿剂用量皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志,2013;7(10):4200-4204.异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响两组患者的白蛋白出院时应用总量无统计学差异24P=0.91白蛋白用量皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志,2013;7(10):4200-4204.实验结论25腹水改善情况、利尿剂及白蛋白用量三方面对水钠潴留进行综合评估。异甘草酸镁治疗失代偿期肝硬化的安全性研究26王炳元.中国肝脏病杂志.2014.DLC(失代偿期肝硬化)患者(N=118)（单用异甘草酸镁或合用其他保肝药物(限2种以内)治疗2周以上）其中病毒性肝炎相关肝硬化(VRC)52例，酒精性肝硬化(AC)35例，自身免疫相关肝硬化(ARC)31例1周后和2周后肝硬化患者清离子，和血压（收缩压、舒张压）的变化回顾性异甘草酸镁注射液对血清离子的影响27血清离子（mmol/L)治疗前治疗1周治疗2周血清离子T*P血清离子T#PNa138.66±4.30138.53±3.77-0.0150.988137.840.7840.437K3.91±0.454.06±0.49-2.4760.0154.01±0.56-1.8810.066Cl105.3±5.2105.32±5.12-0.5620.576104.52±5.511.1770.245HCO324.82±3.1924.83±3.731.0010.32024.85±3.40-0.4110.683Ca2.00±0.132.03±0.15-2.4800.0162.03±0.13-2.3220.881Mg0.79±0.100.78±0.120.5060.6150.79±0.110.5210.605P1.09±0.221.08±0.251.4040.1651.07±0.250.8010.428*:治疗1周与治疗前比较；#：治疗2周与治疗1周比较DLC患者治疗1周后血清K离子(p＜0.015)和Ca离子(p＜0.016)比治疗前在正常范围内分别有意义的增加王炳元.中国肝脏病杂志.2014.异甘草酸镁注射液对肝硬化患者血压的影响DLC和VRC患者治疗1周后SBP(收缩压)分别有意义的降低(p＜0.007，p＜0.027)，DBP(舒张压)无变化28病因血压治疗前治疗1周治疗2周血压T*P血压T#PDLCSBP121.09±17.19118.49±13.922.7700.007118.92±10.972.8550.707DBP72.14±10.7571.18±8.691.1340.25972.32±8.311.6380.110VRCSBP120.06±19.21116.94±14.382.2820.027115.40±12.821.9680.069DBP72.06±12.1270.24±8.971.5420.12969.33±9.042.9750.411ACSBP120.06±14.17117.90±13.191.2410.224120.73±8.341.5190.116DBP73.19±8.8371.74±9.060.9210.36575.00±4.88-0.4030.696ARCSBP122.08±14.55120.96±11.510.7280.473120.57±7.230.0001.000DBP69.64±9.2171.48±7.28-1.3580.18771.43±6.16-0.7590.476DLC:失代偿期肝硬化；VRC：病毒性肝炎相关肝硬化；AC：酒精性肝硬化；ARC：自身免疫相关肝硬化王炳元.中国肝脏病杂志.2014.实验结论29仅部分患者出现血钾的轻度升高及血压的轻度下降。血钾的升高可能与保钾利尿剂的应用有关，血压降低可能是因为肝硬化患者处于外周动脉扩张引起的一种高动力循环、低血压状态。结果可见，无论是何种病因所致的肝硬化，MIG应用两周过程中，既没有出现水钠潴留，也没有明显的血压升高。异甘草酸镁注射液对肝硬化腹水患者水钠潴留的影响及药理学基础失代偿肝硬化腹水患者同意接受异甘草酸镁或复方甘草酸苷治疗，并以慢性肝炎为对照，纳入本研究病例。异甘草酸镁(200mg)