2022药物性肝病的分类、诊断和治疗

2022药物性肝病的分类、诊断和治疗（全文）药物性肝病又称药物性肝损伤（DILI）,是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和膳食补充剂等。本文总结了DILI的分类、诊断和治疗方法，以期为临床医生提供参考。1.基于病程DILI基于病程可分为急性和慢性两种。急性DILI：病程小于6个月。DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI：DILI发生6个月后，血清肝功能［丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）］仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。2.基于受损靶细胞类型DILI基于受损靶细胞类型可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型四种。肝细胞损伤型：临床表现类似病毒性肝炎，诊断标准为ALT》3倍正常值上限（ULN）,且R值>5R值=血清（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实O测值/ALPULN）。组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。胆汁淤积型：主要表现为黄疸和瘙痒，ALP》2倍ULN且R值<2。组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。混合型：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT》3倍ULN,ALP》2倍ULN且2<R值<5。肝血管损伤型：此型相对少见，发病机制尚不清楚。临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病、紫瘢性肝病、布加综合征、肝汇管区硬化和门静脉栓塞等。诊断DILI诊断是排除性诊断，主要根据用药史、停用药物后的恢复情况、再用药时的反应、实验室有肝细胞损伤及胆汁淤积的证据和除外其他肝损伤的病因确定诊断。RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。该量表对药物与DILI的因果综合性评估，包括7大要素，即发病时间、生化指标变化特点、危险因素（饮酒、妊娠情况和年龄）、联合用药情况、除外其他肝损伤、药物既往肝毒性史和再用药反应。RUCAM量表评分的分数为-9〜+14分，根据以上7种要素的综合评分高低判断DILI的可能性，分为5个等级：①极可能，评分＞8分；②很可能，评分6~8分；③可能，评分3〜5分；④不太可能，评分广2分；⑤可排除，评分＜0分。治疗DILI的治疗原则是停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内的药物，尽可能避免使用药理作用或化学结构相同、相似的药物，其次对已有的肝损伤或肝衰竭的患者进行对症支持治疗。1.停药停药是治疗药物性肝损害最重要的措施。临床怀疑药物导致肝脏损害，及时停药，大部分患者可在停药后自行缓解。药物引起肝损害时，应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，可换用其他类型药物针对原发病治疗。2.清除药物对于误服大量肝损伤性药物，可以通过催吐、洗胃、导泻、灌肠等方法清除胃肠道残留的药物。对于已经入血的药物，可通过利尿、血液透析、血液灌注等方法加速体内药物的排泄。3.药物治疗应根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素，炎症较重者可试用甘草酸制剂（如甘草酸二铵或甘草酸单铵半胱氨酸复合制剂），其他常用药物包括精氨酸谷氨酸注射液和双环醇；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效性尚未得到证实，有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗早期急性肝衰竭（ALF），但NAC对中重度DILI的疗效有待进一步研究。不建议NAC用于儿童非对乙酰氨基酚（APAP）所致药物性ALF的治疗，尤其是0-2岁的患儿。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。肝移植对于出现肝性脑病、严重凝血障碍的ALF/亚急性肝衰竭(SALF)及失代偿肝硬化的患者，可以考虑肝移植。参考文献：余文豪，刘汶.药物性肝病研究进展[J].中国中西医结合消化杂志，2020,28(05):398-402.中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会消化病学分会，等.药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志，2020,19(10):868-875