抗生素的应用

临床相关数据与药物

韩小彤湖南省人民医院全科医学教研室生命体征体温脉搏呼吸血压湖南省人民医院全科医学教研室三种体温测量方法及正常值正常值36.3-37.2℃36.5-37.7℃36-37℃优缺点可靠，小儿及安全可靠，可用门诊病人使昏迷病人不能用于小儿及昏迷病用方便，不易人发生交叉感染

方法舌下含5’涂润滑剂，插入腋下10’

肛内1/2表长,5’口测法肛测法腋测法发热的分度标准低热37.3～38℃

中等度热38.1～39℃

超高热41℃以上

高热39.1～41℃

脉搏成人６０～１００次/分婴儿：１２０～１４０次/分幼儿：９０～１００次/分桡动脉、肱动脉、股动脉、足背动脉呼吸正常人潮气量约500ml频率为16-20次/分湖南省人民医院全科医学教研室1999年WHO有关高血压诊断及分型

分类收缩压（mmHg）舒张压mmHg）

理想<120<80

正常<130<85

正常高限130～13985～89

1级高血压（轻型）140～15990～99

亚组：临界高血压140～14990～94

2级高血压（中型）160～179100～1093级高血压（重型）≥180≥110

单纯收缩期高血压≥140<90

亚组：临界收缩期高血压140～149<90

注：当收缩压和舒张压分属于不同分级时，以较高的级别作为标准。常用药物常用抗生素抗菌药物的分类及简介β-内酰胺类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素林可霉素和克林霉素糖肽类抗生素喹诺酮类抗菌药抗真菌药物按其作用性质：

①繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、先锋霉素族；

②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；

③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；

④慢效抑菌剂，如磺胺类。抗菌药物作用机制

作用部位抗菌药物抑制细胞壁合成β内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉碳青霉烯类、单环β内酰胺类、β内酰胺酶抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类抑制核酸合成喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药影响叶酸代谢磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇

其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）作用机理抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类β-内酰胺类抗生素

青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的合剂青霉素类口服制剂：青霉素V，羟氨苄青霉素——对主要G+菌和部分G-菌有效注射制剂：青霉素G：主要针对G+菌，少数G-菌有效苯唑青霉素：主要对产酶的金葡菌有效氨苄青霉素：对G+菌G-菌均有效氧哌嗪青霉素：对G-杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧菌有效，对产酶的葡萄球菌无效替卡西林：主要对G-菌有效，对假单胞菌有良好抗菌活性青霉素类抗生素的适应证

窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组β溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRSP和VRE等。

青霉素类抗生素的适应证中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。

广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。

口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。抗生素应用----头孢菌素类头孢一代头孢二代头孢三代G+球菌部分G-菌部分厌氧菌有肾毒性G+菌一代G-菌>>一代对酶的稳定性增强肾毒性很弱或无G+菌相当或较弱G-菌›››前两代对酶高度稳定无肾毒性头孢菌素第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定、头孢硫脒可作为第一代的代表。第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian），后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。头孢菌素-三代头孢

对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，对革兰阴性菌产生的－内酰胺酶高度稳定。对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代头孢菌素差。头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪对绿脓杆菌的作用差。头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性。1.头孢噻肟

体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的10％，但仍优于第2代头孢菌素，与原药一起对抗感染有协同作用。体内组织分布广、脑膜通透好。脑膜有炎症时，脑脊液浓度可为血浓度的50％以上。

头孢菌素-三代头孢2.头孢地嗪对革兰阳性菌及阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用。MRSA、肠球菌、绿脓杆菌及其他假单胞菌对该品耐药。具有免疫调节活性，可增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，促使免疫系统相互协调，发挥免疫增强作用。其优越的免疫调节作用则显示体内的抗菌作用明显优于体外。70－80％以原形经肾脏排出。1－2g/d，免疫缺陷患者的难治性感染4g/d。

头孢菌素-三代头孢3.

头孢曲松(头孢三嗪)抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似。血清消除半衰期7小时，具有长效作用，每天用药一次，1－2g/d。脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度。头孢曲松对流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌的抗菌活性为三代头孢最强，对金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌敏感，因此可用于CAP。本药为肝肾双通道，肾功减退不需减量4.头孢他啶

对革兰阳性菌的作用不如1代头孢菌素和3代头孢菌素的头孢噻肟，肠球菌和MRSA对其耐药。对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟，对绿脓杆菌有强大抗菌作用，对不动杆菌的作用优于头孢噻肟。与阿米卡星合用对80％菌株的活性增加，有明显协同作用。2－6g/d。

头孢菌素-三代头孢5.头孢哌酮(先锋必)除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿，抗菌活性较其他3代头孢菌素弱。60－80％的给药量经胆汁排出，胆汁中药物浓度与胆囊收缩功能和胆道有无梗阻有密切关系。对胆道感染效好。舒普深（头孢哌酮/舒巴坦）头孢菌素-四代头孢与第三代比,抗菌谱更广,对G+球菌作用增强.与内酰胺酶的亲和力更低,对其更稳定.对细菌细胞膜的穿透性更强.特点：对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌↑对绿脓杆菌与头孢他啶似头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟利对MRSA较强。酶稳定↑↑头孢菌素-四代头孢四代头孢

头孢吡肟（马斯平）对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和PPB的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的－内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强。

头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定,t1/2为２h,80-90%由肾排出,

头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.头孢菌素类抗生素的品种与特点品种代表药物对G＋细菌的抗菌活性对G－细菌的抗菌活性血药半衰期对β-内酰胺酶稳定性透过血脑屏障肾毒性第一代头孢菌素头孢唑林、头孢氨苄强差短不稳定不能有第二代头孢菌素头孢呋辛与一代相似或稍弱肠杆菌科有效短较稳定可以无第三代头孢菌素头孢噻肟、头孢曲松较一二代弱好长高度稳定可以无第四代头孢菌素头孢匹罗、头孢吡肟强，与一代相似强，与三代相似长比三代更稳定可以无头孢菌素-不良反应1.局部反应2.致敏反应：第二代较少3.造血系统功能障碍：出血4.CNS不良反应：精神障碍，注射头孢唑啉钠；头孢他啶与亚胺培南-西司他丁配伍5.二重感染：广谱易发，头孢噻肟最低；头孢他啶、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松较高6.肝脏毒性：头孢曲松7.肾毒性：头孢来星＞头孢噻啶＞头孢噻吩＞头孢唑啉＞头孢氨苄＞头孢他啶8.胃肠反应：恶心、呕吐，但不严重；腹泻：胆汁排泄的拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松9.戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑蓝的头孢可抑制乙醛脱氢酶头霉素类化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。头孢替坦(cefotetan）对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力。拉氧头孢（moxalactam）的作用与第三代头孢菌素相似，其优点是①具有抗厌氧菌的作用，所以是具有抗厌氧菌作用的第三代头孢菌素；②对大肠杆菌、克雷伯菌属等产ESBL菌有效。碳青霉烯类特点①是抗菌谱最广的一类β

内酰胺；②抗菌活性强,对Ｇ-菌作用点为ＰＢＰ2与3,对Ｇ+菌为ＰＢＰ1与2；③对绿脓杆菌外膜的透过性大,最低抑菌浓度(ＭＩＣ)与最低杀菌浓度(ＭＢＣ)很接近,对Ｇ-菌还有一定抗生素后效应(ＰＡＥ)④与第三代头孢菌素无交叉耐药性,对多数β

内酰胺酶稳定。

碳青霉烯类20世纪80年代开始应用的亚胺培南（imipenem）近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛培南2种,完成临床评价的有比阿培南

将帕尼培南制成与有机离子运送抑制剂β

苯甲酰氨基丙酸(betamipron）1∶1的复合制剂,

进一步提高了安全性美洛培南，抗需氧性Ｇ+菌的活性稍低于亚胺培南,抗Ｇ-菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同或稍强。对β内酰胺酶稳定,并有抑制作用

碳青霉烯类亚胺培南（imipenem）抗菌谱极广，对G+、G-需氧菌及厌氧菌均有极强的活力，对酶高度稳定，在杀伤G-杆菌时不引起内毒素过多生成。美罗培南（meropenem）对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱，对各种G-杆菌则强2～32倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。猛击碳青霉烯类-现存问题①有的品种对肾脱氢肽酶（DHP1）不稳定,如亚胺培南需与酶抑制剂如西司他丁（cilastatin）合用。②有的品种有中枢神经毒性,用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例,有7例发生痉挛(33%),美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与γ

氨基丁酸(ＧＡＢＡ)相似。③排泄速度快,半衰期短,都在1ｈ以内,重症需ｔｉｄ或ｑｉｄ。④可被碳青霉烯酶(属Ｂ型β内酰胺酶)分解。近年报道,绿脓杆菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。单环β-内酰胺类氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素抗生素的应用-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）

抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差。舒巴坦（青霉烷砜）对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。他唑巴坦半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有II－V型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。与β-内酰胺酶抑制剂的合剂β-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的β-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护β-内酰胺环。品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin，安美汀）、替卡西林-克拉维酸(timentin，特美汀）、氨苄西林-舒巴坦（unasyn，优立新；sultamicillin，舒他西林）、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星）等。舒巴坦与β-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。

喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物是20世纪80年代上市的广谱类抗生素,此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌活性很强,治疗严重感染性疾病的疗效确切,而且对Ｇ+菌和Ｇ-菌均有较明显的ＰＡＥ（抗生素后效应）1.作用机制作用于细菌DNA复制过程中的DNA拓扑异构酶，抑制DNA的合成2.耐药机制药物作用靶位点的改变；主动排出系统将已经进入菌体尚未发挥作用的药物泵出菌体外；细菌细胞膜通透性降低喹诺酮类药物的作用特点1）抗菌谱广：本类药对革兰氏阴性菌，特别淋球菌及肠杆菌科有高度抗菌活性，对其他革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌、流感杆菌、嗜军团菌、大肠杆菌、沙门氏菌属、克雷白氏杆菌等均有较强的作用；对革兰氏阳性菌中的金葡菌亦呈强大杀菌作用；2）抗菌机制及耐药性：氟喹酮类药物的抗菌作用主要通过抑制ＤＮＡ旋转酶（螺旋梅Gyrase，即ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ），属杀菌剂，与其他药物间无交叉耐药性，但在同类药间则可发生；3）药动学：口服吸收好，吸收后分布较广，血浆蛋白结合率不高，氟哌酸类均可在体内代谢,部份原型从尿排出；4)不良反应较轻：本类药物最常见不良反应为胃肠道症状（７－８％）、中枢神经系统症状（头昏、头痛、失眠约３％）及药疹（２％）等，暂时性转氨酶升高及间质性肾炎亦有报道。由于本类药物可影响ＤＮＡ功能，故孕妇不用，同时因可能损害幼年时期的骨关节及软组织，故幼儿青少年及辅乳妇不宜选用；5）具有较显著的后效作用（Postantibioticeffect,PAE），临床上可以每日只口服或注射二次即可达到治疗目的。如环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星采用每日2次、每次200～400ｍｇ的给药方案是安全有效的。

应用喹诺酮药物应注意的问题（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。（2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。（3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想。导致Q-T间期延长喹诺酮的新分类方法第一代第二代第三代第四代药物萘定酸吡派酸氧氟沙星环丙沙星等帕珠沙星司帕沙星等曲伐沙星莫西沙星等抗菌谱G¯杆菌G¯杆菌为主G¯杆菌G+球菌G¯杆菌G+球菌厌氧菌应用范围尿路感染或肠道感染各系统感染各系统感染各系统感染喹诺酮类新品种的特点1.对革兰阳性和阴性菌均具抗菌作用，对革兰阴性菌有强大杀菌作用；2.某些品种对结核杆菌、支原体等亦有作用；3.细胞内浓度较高，对细胞内细菌如军团菌、沙门菌、分支杆菌等作用良好；4.与其他抗微生物药无交叉耐药性；5.半衰期较长（大多在3~7h或更长）；6.副作用大多轻微。新喹诺酮对G-杆菌的活性一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。为何新喹诺酮适合

社区获得呼吸道感染的治疗对常见致病原的活性非典型致病原的增多与-内酰胺＋大环内酯的比较莫西沙星抗肺炎链球菌活性是环丙的64倍抗肺炎衣原体活性是环丙的17～33倍，红霉素的4～8倍抗肺炎支原体活性与司巴沙星相仿抗厌氧菌活性强于环丙抗结核分支杆菌活性与利福平相当或略强，尤其对耐S.H株。无论对ß内酰胺类和大环内酯类耐药与否，具有优异的临床和细菌学疗效对多病菌感染的社区获得性肺炎具有高的临床治愈率临床快速起效大环内酯类抗生素特点1.为快效抑菌剂，影响细菌蛋白合成；2.细菌对不同菌种间有一定交叉耐药性；3.抗菌谱窄，主要作用于需氧革兰阳性菌；4.大多不耐酸，在碱性环境中抗菌作用较强；大环内酯类抗生素5.血药浓度一般较低，而痰、皮下组织和胆汁中药物浓度却明显超过血药浓度；6.主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；7.不易透过血脑屏障；8.毒性低微，静脉给药易引起血栓性静脉炎。

大环内酯类抗生素的分类（1）分类代表性药物外文名

红霉素rythromycin

甲基红霉素clarithromycin14员大环内酯红霉素类罗红霉素roxithromycin

氟红霉素flurithromycyn

地红霉素dirithromycin15员环大环内酯氮红霉素类阿奇霉素azithromycin大环内酯类抗生素的分类（2）分类代表性药物外文名

吉他霉素kitaxamycin

罗他霉素rokitamycin

交沙霉素jlsamycin

麦迪霉素midecamycin16员环大环内酯醋酸麦迪霉素miocamycin

螺旋霉素spiramycin

乙酰螺旋霉素acetyspiramycin

罗沙米星rosamycin新大环内酯类药代动力学

与红霉素的比较

药名剂量（mg）峰浓度（mg/L）达峰时间（h）清除半衰期（h）

红霉素5000.3~21.21.6克拉霉素400罗红霉素3009.1~10.81.611.9阿齐霉素5000.4~0.452.041.0氟红霉素5001.2~21~28.0地红霉素5000.294.020~5014员大环内酯的新用途1破坏细菌生物被膜2Crohn’s病3肺纤维化（实验室）4支气管哮喘（实验室）5阻止癌的转移（实验室）6男性生育功能不全？氨基糖苷类抗生素作用机制进细菌细胞入后，能与30S亚基结合，多环节影响蛋白质合成

耐药机制氨基糖苷类钝化酶的产生；药物累积的减少；核糖体结合位点的改变常用的有庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素及近年国内上市的核糖霉素及小诺霉素等。氨基糖苷类抗生素特点

广谱，对需氧G¯菌有强大杀灭作用，对某些G+菌亦有杀菌作用，对厌氧菌几无抗菌作用。对静止期细菌的杀菌力较强。在碱性环境中，其抗菌作用显著增强。与青霉素或头孢菌素合用，有协同作用。对厌氧菌无效。有抗菌素的后续效应（postantibioticeffect)氨基糖苷类抗生素据报道，氨基甙类抗生素耳、肾毒性依次为：耳毒性：庆大＞西梭＞妥布＞巴龙＞卡那＞链＞双去氧卡那＞丁胺卡那＞小诺＞核糖肾毒性：巴龙、庆大、双脱氧卡那＞妥布、西梭、小诺＞丁胺卡那、卡那＞链、核糖

研究动向：寻找不易受氨基糖苷钝化酶侵袭的化合物。如阿贝卡星。氨基糖苷类抗生素投药方法氨基甙类抗生素是治疗肺炎的常用药物，氨基甙类联合β-内酰胺类治疗重症或耐药细菌肺炎更是值得推荐的方案之一。国外已有大量的动物实验及符合循证医学要求的临床实验结果表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化（也有报告认为增加），耳、肾毒性有所减少。动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少。四环素类抗生素作用机制主要抑制细菌蛋白质的合成；引起细菌胞质膜通透性的改变，使胞内核苷酸等重要成分外漏，从而抑制DNA复制。品种有土霉素、四环素，以及多西环素、米诺环素等半合成四环素类。四环素类的适应症对立克次体、支原体属、衣原体属、非典型分支杆菌属和阿米巴原虫均有抑制作用；为治疗布氏杆菌病、霍乱、回归热，衣原体感染和立克次体病的首选药；用于支原体肺炎，以及敏感细菌所致的呼吸道、胆道、尿路感染等。氯霉素类抗生素机制：抑制细菌蛋白的合成特点：为快速抑菌剂；性质极为稳定，脂溶性强；胃肠道吸收好，易透过血脑屏障；抗菌谱广，作用于各种需氧和厌氧菌。氯霉素类药物的抗菌谱1.各种需氧和厌氧菌，包括革兰阳性和阴性菌；2.对螺旋体、军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体、肺炎支原体和立克次体具良好作用；3.对金葡菌和某些肠杆菌科细菌有一定抗菌活性，但对铜绿假单胞菌、沙雷菌、不动杆菌属等耐药。林可霉素与克林霉素的适应症抗菌作用与红霉素相似，但抗菌谱窄。对大多数G＋菌以及各种厌氧菌具良好活性对肠球菌及需氧阴性菌均耐药主要用于革兰阳性球菌感染、骨髓炎及厌氧菌感染林可霉素和克林霉素机制：抑制细菌蛋白的合成特点：为快速抑菌剂，性质稳定，易溶于水易引起难辨梭菌假膜性肠炎糖肽类抗生素特点：属杀菌剂抗菌谱不广，但抗菌作用强毒性多较明显，肾损害尤为突出（1）多粘菌素多粘菌素B和E抗菌谱相似，抗菌活性以前者为强对绝大多数肠杆菌科细菌（除变形杆菌和沙雷菌属外）及铜绿假单胞菌高度敏感毒性大，已基本被氨基糖苷类、半合成青霉素和第三代头孢菌素等取代（2）万古霉素与去甲万古霉素万古霉素及去甲万古霉素适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。（3）替考拉宁对革兰阳性需氧和厌氧菌具强大作用，不良反应较万古霉素低，因此可作为万古霉素替代用药抗真菌药物两性霉素B是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒性较低的两性霉素B脂质体。三唑类的氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效，但对曲霉菌多无效，药代动力学特性好，体内活性显著优于体外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，或与两性霉素B或氟康唑联用。

磺胺药与TMP

作用机理：阻止细菌的叶酸代谢与TMP联合则使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，对某些细菌有杀菌作用磺胺药的特点口服吸收完全，血药浓度高，组织分布广，主要在肝内代谢灭活能通过血脑屏障抗菌谱：具广谱抗菌作用，对溶血性链球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属等有良好抗菌作用，对卡氏肺孢菌病有特效抗菌药物临床应用常见问题1.无指征使用抗菌药物2.抗菌药物选择不合理3.给药方法的不合理性（给药剂量、给药浓度、给药速度、给药次数不适当）4.忽略药物相互作用，违反药物配伍禁忌5.用药时间过长6.预防用药中过度使用抗菌药物7.β-内酰胺类抗生素皮试的问题

抗菌药物临床应用常见问题不熟悉抗菌药物的抗菌特性例如：肠球菌——选用三代头孢、四代头孢；嗜麦芽窄食单胞菌——选用亚胺培南等碳青霉烯类金黄色葡萄球菌感染——选用万古霉素

抗菌药物临床应用常见问题临床用药常见现象：不熟悉抗菌药物的药动学特性，忽视药物在感染部位的浓度高低例如：中枢神经系统感染：不宜选用头孢哌酮或克林霉素、大环内酯类抗生素；胆道感染：选用头孢哌酮、头孢曲松前列腺感染：宜根据致病菌选用前列腺中能达有效浓度的品种如大环内酯类、四环素类、SMZ、TMP、氟喹诺酮类0.9%NSpH：~6.95-10%GSpH：3.5~5.50.9%NS：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类5-10%GS：氨基糖苷类0.9%NS或5-10%GS均可：大环内酯类

溶媒选择不当抗菌药物临床应用常见问题溶媒选择不当例：青霉素G+5%GS（10%GS、5%GNS）青霉素类：在近中性（pH：6~7）溶液中稳定，酸性或碱性增强，均可使之加速分解。

——0.9%NS或注射用头孢菌素类：多数pH：4~7——0.9%NS、注射用水或5-10%GS抗菌药物临床应用常见问题例如：氟喹诺酮类、亚胺培南-西司塔丁注射液的每次静滴时间不少于1h，缓慢滴注，否则，可能因为脑内药物浓度过高而导致包括癫痫在内的神经精神症状。输注速度有些抗菌药物治疗安全范围窄，药动学的个体差异大，引起的毒性对人体的伤害大。滴素过快会使稳态血药浓度超过治疗范围，造成病人的药物毒性反应；——注意控制滴速！抗菌药物临床应用常见问题例如：氨基糖苷类抗生素要求每次静滴时间不少于1h，缓慢滴注，以免产生对神经肌肉接头的阻滞作用。例如：万古霉素每次静滴时间不少于1h，缓慢滴注。滴速过快，可能发生类过敏性反应，包括：喘息、呼吸困难、搔痒等，严重的甚至出现低血压、心动过缓。输注速度

有些抗菌药物治疗安全范围窄，药动学的个体差异大，引起的毒性对人体的伤害大。滴素过快会使稳态血药浓度超过治疗范围，造成病人的药物毒性反应；——注意控制滴速！抗菌药物临床应用常见问题忽略药物相互作用，违反药物配伍禁忌喹诺酮类（环丙沙星）+氨茶碱万古霉素+氨基糖苷类哌拉西林+阿米卡星（同一输液瓶）青霉素G+VitC阿齐霉素+克林霉素抗菌药物临床应用常见问题未能参考PK/PD以药代/药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物给药方案抗菌药物临床应用常见问题抗菌药物的PK/PD基本概念药代动力学(Pharmacokinetics,PK)药物在机体内的吸收、分布、代谢、清除药效学(Pharmacodynamics,PD)血浆、组织、体液中药物的药理学和毒理学抗菌药物(的浓度)抗菌效果(致病菌)药物机体●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic,PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。药动学/药效学（PK/PD）理论剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics

药动学Pharmacodynamics

药效学抗菌药物的药动学与药效学药动学基本参数吸收参数：生物利用度（F）、吸收率、蛋白结合率、血药浓度……分布参数：表观分布容积（Vd）、组织分布、组织药物浓度……清除参数：清除途径、清除半衰期（T1/2）……药效动力学

（Pharmacodynamic,PD）定义：是药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。主要参数：MIC、MBC、PAE、PALE等药效动力学参数

最小抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程如果受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。抗生素后效应

(Postantibioticeffect,PAE)

指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应。即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistenteffect）对G+菌，所有抗生素都有PAE.对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故β-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长抗菌素后白细胞活性增强效应

（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）

在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。有较长PAE的抗菌药倾向于显示较长的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）

PK/PD研究：

将药物浓度、作用时间和抗菌活性加以整合，得出预测临床疗效和耐药性的有用参数。

与细菌学清除相关的参数：T＞MIC

血药浓度维持在细菌MIC以上的时间Cmax/MIC血药浓度峰值（Cmax）与MIC的比值。AUIC即AUC24／MIC浓度依赖型抗菌药物,其杀灭致病菌的效果主要取决于24小时用药时曲线下面积（AUC24）与最小抑菌浓度（MIC）的比值，血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用

药动学/药效学相关性模式图血药浓度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE（mg/L）时间（h）T>MIC

模式图时间（H）抗菌MICT>MIC血药浓度（mg/L）T>MIC给药间隔(h)x100%=?药物浓度－时间曲线T>MIC(h)T>MIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床效率AUIC=AUC24/MICＣmax/MIC

过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用有两种模式：

1.时间－依赖性(Time-dependent)

。如-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等

2.浓度－依赖性(Concentration-dependent)。如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要参数T>MICAUC>MIC主要参数

T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC浓度依赖性时间或浓度依赖性抗生素分类抗生素类别药物时间依赖性（短PAE）青霉素类、头孢类、氨曲南、噁唑烷酮类、林可霉素类；时间依赖性（长PAE）碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、四环素、链阳霉素、替考拉林、氟康唑浓度依赖性氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B时间依赖性抗生素特点临床杀菌效果与两次投药期间大于MIC维持时间的长短有关。通常剂量给药，血清药物浓度达到MIC值的4~5倍其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般并不改善疗效。评价疗效的重要指标：T＞MIC（短PAE）或AUIC即AUC24/MIC（长PAE）。AUIC是判断耐药性的指标，越大越不易耐药。剂量方案目标：尽量延长给药间期血药浓度超出致病菌MIC的时间。这类抗生素的PD参数为T>MIC，其超越MIC或MBC的时程。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至<MIC细菌恢复生长。T>MIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，-内酰胺类PD特性与给药方案大环内酯类的PD特性与给药方案基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合T>MIC,T>MIC%期望值为40-50%,应多次给药克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。

浓度-依赖性抗生素的PD特性氨基糖苷类的PD特性与给药方案氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。持续长久的药效及PAE及PALEPK/PD评价参数为Cmax/MIC,对常见细菌的期望值应在8-10以上。PAE也具有浓度依赖性建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒氟喹诺酮类的PD特性与给药方案浓度依赖性抗生素，PAE较长。PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC

和Cmax/MIC，

AUC0-24/MIC期望值必须>100-125,Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。

FDA通过左氧、莫西、环丙沙星申请。正确的抗菌药物治疗规范的给药方式意味着足够抗生素暴露(Optimumexposure)细菌学清除细菌学治愈:临床治愈高临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药的传播敏感菌不敏感／耐药菌T>MIC大于给药间隔的40%-50%不正确的抗菌药物治疗不正确的治疗意味着不足够抗生素暴露(Sub-optimumexposure)细菌学失败:临床治愈低临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌持续存在并繁殖耐药性的诱导和传播敏感菌不敏感／耐药菌T>MIC小于给药间隔的40%基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌

根据细菌对抗菌药物的敏感性选择抗菌药物病原不明者，按经验疗法给药菌药针对致病菌选用最合适的药物合理使用抗菌药物的关键——合理使用抗菌素抗菌药物临床应用是否正确、合理基于

①有无指征应用抗菌药物；

②选用的品种及给药方案是否正确、合理。

根据抗菌药物治疗性应用的基本原则

1.诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物；诊断不能成立者，缺乏细菌感染的证据以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。

2.尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物，即细菌药物敏感试验的结果而定。合理使用抗菌素

3.按照药物的抗菌特点及其体内过程特点选用药物

临床医师应根据各抗菌药物的药效学（抗菌谱和抗菌活性）和人体药代动力学（吸收、分布、代谢和排出过程）的特点，正确选用抗菌药物要注意药物在感染部位浓度的高低和决定抗菌、杀菌的持续时间，大多数抗菌药物在血供丰富的组织、及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故在这些部位的细菌感染易于控制，但血控差的组织或有生理屏障的部位，药物浓度较低，如骨、脑脊液、前列腺等，临床医生应熟悉哪些抗菌药可达有效水平。在选药时必须考虑如克林霉素、林可霉素、磷霉素、依诺沙星、环丙沙星等在骨中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度。氯霉素、磺胺类、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星易透过血脑屏障，多数青霉素类及头孢类药物、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素、阿米卡星等也能透过血脑屏障，而氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等在前列腺组织中浓度较高。合理使用抗菌素4.抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定。即“病原体—药物—人体”这三个关键因素。①品种选择：应根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物，要选择对病原菌具有强大抗菌活性，在感染部位浓度高，对患者又安全的品种；

②给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药，对治疗重症感染和抗菌药物不易达到部位的感染，抗菌药物剂量宜大（治疗剂量范围高限），而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，可应用小剂量（治疗剂量范围低限）；合理使用抗菌素

③给药途径：轻症者可接受口服给药，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用IV或IM给药；重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免，皮肤粘膜局部应用抗菌药物后，很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物，局部应用只限于少数情况，如眼科感染、某些皮肤表层及口腔、阴道等粘膜表面的感染，但只能采用刺激小，不易吸收，不易导致耐药性和不易过敏反应的杀菌剂，青霉素、头孢菌素类易产生过敏反应药物不可局部应用。氨基糖苷类等对耳毒性药不可局部滴耳。老年人IV不易太快，小儿避免肌注，剂量宜低。合理使用抗菌素

④给药次数：应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类，头孢菌素类和其他β-内酰胺类，红霉素，克林霉素等消除半衰期短者，为时间依赖性抗菌素应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类为浓度依赖性抗菌素可以一日给药一次（重症感染者除外）。

⑤疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常，症状消退后72-96小时，特殊情况妥善处理。但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。合理使用抗菌素疗程一般宜用至体温达正常、症状消退后72～96h。抗菌药物的疗程因不同感染而异败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶消除后1～2w感染性心内膜炎宜4～6w伤寒在热退后7～10d（总疗程2w）溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎青霉素的疗程不得少于10d布鲁菌病6w或6w以上急性骨髓炎6w，慢性骨髓炎直至血沉恢复正常。深部真菌感染一般6～12w或更长合理使用抗菌素内科抗菌药物预防用药指征综合病症或易发感染预防用药指征昏迷1、体温>38℃2、周围血象WBC>12×109/L，N>80%3、呼吸道分泌物明显增加（喉头痰鸣）4、有多器官功能衰竭5、糖尿病酮症酸中毒6、心肺复苏后中性粒细胞减少中性粒细胞<1×109/L重症肝炎1、肝性脑病2、重度腹水3、使用激素

上呼吸道感染患者病毒感染并伴有下述一项者：

1、疑有继发细菌感染

2、年龄<3岁或>60岁

3、周围血象WBC>1