糖皮质激素的结构特点决定其临床效能和使用安全性

GCs的结构特点决定

其临床效能及使用安全性糖皮质激素临床应用概况糖皮质激素（GC），是广泛应用的抗炎和免疫抑制剂[1]。生理剂量糖皮质激素在体内作用广泛，不仅为糖、蛋白质、脂肪代谢的调控所必需，且具有调节钾、钠和水代谢的作用，对维持机体内外环境平衡起重要作用[2]。最新一项关于GC临床应用的系统回顾性研究meta分析结果显示（数据来源于联机医学文献分析和检索系统MEDLINE、荷兰医学文摘数据库EMBASE及Cochrane对照试验中心注册数据库），临床应用较广泛的糖皮质激素主要有甲泼尼龙、地塞米松及泼尼松[3]。

CindyStahn,MarkLowenberg,DanielW.Hommes,etal.Molecularmechanismsofglucocorticoidactionandselectiveglucocorticoidreceptoragonists.MolecularandCellularEndocrinology[J].2007;275:71–78.张洁花.2013年我院糖皮质激素类药品用药分析.临床合理用药杂志[J].2014;7(7A):88-89.ReedA.C.Siemieniuk,MaureenO.Meade,PabloAlonso-Coello,etal.orticosteroidTherapyforPatientsHospitalizedWithCommunity-AcquiredPneumonia:ASystematicReviewandMeta-analysis.Annalsofinternalmedicine[J].2015;163(7):519-28.临床应用药物相关国际研究甲泼尼龙Fernández-Serrano研究（2011，西班牙）；Torres研究（2015，西班牙）地塞米松Meijvis研究（2011，荷兰）泼尼松McHardy研究（1972，苏格兰）；Mikami研究（2007，日本）；Snijders研究（2010，荷兰）国内应用数量较大的主要糖皮质激素的适应症药品适应症甲泼尼龙[1]风湿性疾病，胶原疾病（免疫复合物疾病），皮肤疾病，过敏状态，眼部疾病，胃肠道疾病，呼吸道疾病，水肿状态，器官移植，血液疾病，肿瘤，治疗休克及其他疾病（神经系统疾病和内分泌疾病）

地塞米松[2]过敏状态，皮肤疾病，内分泌疾病，胃肠道疾病，血液疾病，肿瘤，神经系统疾病，眼睛疾病，肾脏疾病，呼吸道疾病，风湿性疾病及其他疾病（肾上腺机能亢进疾病的诊断等）

泼尼松[3]过敏性与自身免疫性炎症性疾病，胶源性疾病，如风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、肾病综合症、血小板减少性紫癜、颗粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、天疱疮、神经性皮炎、湿疹等注射用甲泼尼龙琥珀酸说明书地塞米松片说明书氢化泼尼松注射液说明书

美卓乐®合成历史[美]菲尔斯坦著.凯利风湿病学(第8版).北京大学医学出版社.2011:911.BOLANDEW,etal.AnnRheumDis.1957;16(3):297-306.1953年始，具有显著创新的类固醇类似物相继合成21999年，美卓乐@在我国上市1944年，可的松被应用于临床1948年，Hench用可的松治疗有RA*病史的妇女1949年，Hench与其同事获得诺贝尔奖11935年，可的松首次被分离出来可的松首次被分离并用于临床11955年，Herzog等在可的松C1、C2间引入双键，合成了泼尼松和泼尼松龙1955年、1956年，Hogg等人合成了一系列甲基类固醇，C6位引入甲基(甲泼尼龙)避免增加电活性作用但他们仍具有之前类固醇的缺点，需寻求更合适的抗炎类固醇*RA：类风湿关节炎目录甲泼尼龙针剂vs.地塞米松针剂甲泼尼龙片剂vs.强的松片剂甲泼尼龙和其仿制药比较目录甲泼尼龙针剂vs.地塞米松针剂甲泼尼龙片剂vs.强的松片剂甲强龙®和美卓乐®和其仿制药比较分子结构和性质比较：甲泼尼龙vs.地塞米松相同点：C1=C2双键可增加抗炎活性，盐皮质激素活性减弱。芳族环使其效能达到氢化可的松的四倍以上，且可减弱盐皮质素类活性[1]。不同点：甲基数量和位置：泼尼松分子结构的甲基在16ɑ位置，而甲泼尼龙的甲基在16ɑ和6ɑ位置。甲泼尼龙多甲基化增强对糖皮质激素受体（GR）的亲和力，使药物快速起效，使盐皮质素受体的结合达到最小化，延长半衰期，使药物作用持久，从而增强其效能[1]。C11羟基化：甲泼尼龙C11羟基化使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担[1]。C9未氟化：甲泼尼龙C9未氟化使其下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）抑制弱，肌肉毒性少[1]。甲泼尼龙琥珀酸分子结构式[2]地塞米松分子结构式[3]StefaniaGessi,StefaniaMerighiandPierAndreaBorea.Glucocorticoids’Pharmacology:Past,PresentandFuture.CurrentPharmaceuticalDesign[J].2010;16:3540-3553.注射用甲泼尼龙琥珀酸说明书地塞米松片说明书

甲泼尼龙在脑干手术围手术期心血管稳定性方面显著优于地塞米松回顾性分析显示，脑干手术围手术期心血管稳定效果甲泼尼龙显著优于地塞米松(P<0.05)K.MURSCH,W.BUHRE1,J.BEHNKE-MURSCH,etal.Peroperativecardiovascularstabilityduringbrainstemsurgery.Theuseofhigh-dosemethylprednisolonecomparedtodexamethasone.ActaAnaesthesiolScand

[J].2000;44:378–382.

一项纳入1988-1994年间55位患者62例脑干肿瘤手术的研究，观察62例手术围手术期使用甲泼尼松进行治疗的效果，分为甲泼尼龙组（n=29）和地塞米松组（n=33），检测相关指标。研究结果显示，两组病例在血液动力学方面有显著变化，脑干手术围手术期心血管稳定效果甲泼尼龙显著优于地塞米松(P<0.05）。心动过缓动脉低压心动过速动脉高压地塞米松甲泼尼龙甲泼尼龙治疗腰椎神经根病有效性和安全性优于地塞米松一项治疗腰椎神经根病变的研究结果显示，甲泼尼龙的有效性和安全性优于地塞米松一项治疗腰椎神经根病变的研究共纳入60位至少患6个月以上腰椎神经根病变的患者，分为甲泼尼龙组（n=30）和地塞米松组（n=30）分别给予甲泼尼龙针剂80mg和地塞米松针剂15mg，评估患者用药结果，研究结果表明，甲泼尼龙的有效性和安全性优于地塞米松。DavidKim,

JamesBrown.EfficacyandSafetyofLumbarEpiduralDexamethasoneVersusMethylprednisoloneintheTreatmentofLumbarRadiculopathy.ClinJPain[J].2011;27(6):518-522.

甲泼尼龙治疗结核性脑膜炎有效性优于地塞米松治疗结核性脑膜炎的研究表明甲泼尼龙的有效性优于地塞米松一项治疗结核性脑膜炎的开放标签研究，共纳入97位结核性脑膜炎患者，随机分为对照组（n=32）地塞米松组（n=32）和甲泼尼龙组（n=33），分别给予安慰奖、地塞米松和甲泼尼龙进行治疗。研究结果显示，甲泼尼龙的有效性优于地塞米松。H.S.MALHOTRA,R.K.GARG,M.K.SINGH,etal.Corticosteroids(dexamethasoneversusintravenousmethylprednisolone)inpatientswithtuberculousmeningitis.AnnalsofTropicalMedicine&Parasitology[J].2009;103(7):625–634.

目录甲泼尼龙针剂vs.地塞米松针剂甲泼尼龙片剂vs.强的松片剂甲泼尼龙和其仿制药比较分子结构和性质比较：甲泼尼龙vs.泼尼松相同点：C1=C2双键可增加抗炎活性，盐皮质激素活性减弱。芳族环使其效能达到氢化可的松的四倍以上，且可减弱盐皮质素类活性[1]。不同点：甲基数量和位置：泼尼松分子结构的甲基在16ɑ位置，而甲泼尼龙的甲基在16ɑ和6ɑ位置。甲泼尼龙多甲基化增强对糖皮质激素受体（GR）的亲和力，使药物快速起效，使盐皮质素受体的结合达到最小化，延长半衰期，使药物作用持久，从而增强其效能[1]。C11羟基化：甲泼尼龙C11羟基化使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担[1]。甲泼尼龙琥珀酸分子结构式[2]地塞米松分子结构式[3]StefaniaGessi,StefaniaMerighiandPierAndreaBorea.Glucocorticoids’Pharmacology:Past,PresentandFuture.CurrentPharmaceuticalDesign[J].2010;16:3540-3553.注射用甲泼尼龙琥珀酸说明书氢化泼尼松注射液说明书

泼尼松的分子结构式[3]甲泼尼龙片无需代谢直接发挥作用王海燕,等主编.人民卫生出版社.北京.2011:12.方一卿,等.中国临床医学.2007;14(2):218-220.甲泼尼龙片血浆清除率稳定RohatagiS,etal.J.Clin.Pharmacol.1997;37:916-925.泼尼松龙口服清除率具有显著的剂量依赖性，无论单次给药还是多次给药，剂量越大，Cl/F值越大甲泼尼龙口服清除率无显著剂量依赖性总清除率泼尼松龙(mg)稳态首剂给药**清除率CI/F(mL/h)甲泼尼龙(mg)稳态首剂给药清除率CI/F(mL/h)*P＜0.05总清除率甲泼尼龙片蛋白结合呈线性RohatagiS,etal.J.Clin.Pharmacol.1997;37:916-925.与泼尼松龙相比，甲泼尼龙蛋白结合呈线性甲泼尼龙剂量稳态总甲泼尼龙AUC(ng.hr/mL)稳态游离甲泼尼龙AUC(ng.hr/mL)80mg/d302869624mg,2次/d7881818mg,3次/d28766.04mg,4次/d13029.8泼尼松龙剂量稳态总泼尼松龙AUC(ng.hr/mL)稳态游离泼尼松龙AUC(ng.hr/mL)100mg/d6073125830mg,2次/d207328010mg,3次/d12631595mg,4次/d50544.6甲泼尼龙药代动力学更稳定可控王海燕,等主编.人民卫生出版社.北京.2011:12.RohatagiS,etal.J.Clin.Pharmacol.1997;37:916-925.方一卿,等.中国临床医学.2007;14(2):218-220.泼尼松龙药动学复杂，要精确计算出为达到目标血药浓度需要多少药物的量极其困难3甲泼尼龙药动学易预测，易控制，血药浓度与剂量成比例3吸收甲泼尼龙片药代动力学特征1分布代谢排泄蛋白结合率呈线性2无需代谢直接发挥作用1血浆清除率无显著剂量依赖性2甲泼尼龙vs.泼尼松：作用时间更长，效果更强，安全性更好有研究表明，和泼尼松相比甲泼尼龙生物半衰期延长，作用时间更长；蛋白结合降低、游离增加；作用效果更强；口服清除具有剂量依赖性，安全性更好。一项药代动力学研究纳入24位男性健康志愿者，分为甲泼尼龙组（n=12）和强的松组（n=12），分别对两组志愿者进行6种不同的给药方法进行给药并检测各项药代动力学指标。研究结果显示，甲泼尼龙生物半衰期更长，而游离强的松半衰期没有显著剂量依赖性；甲泼尼龙蛋白结合降低、游离增加，口服清除率具有剂量依赖性（左、右图分别为甲泼尼龙和泼尼松在6种不同给药方法下的药代动力学游离浓度）。ShashankRohatagi,JurgenBarth,HelmutMollmann,etal.

ClinPharmacol[J]1997;37:916-925.

甲泼尼龙片剂治疗肾病综合征能减少频复发，

疗效优于泼尼松

治疗初治的单纯型激素敏感的原发性肾病综合征患儿方面，口服甲泼尼龙能减少频复发，其疗效优于口服泼尼松一项治疗初治的单纯型激素敏感的原发性肾病综合征患儿的研究共纳入51位初治单纯型原发性肾病综合征患者，随机分为泼尼松组（n=29），甲泼尼龙片组（n=22），分别给予泼尼松5mg和甲泼尼龙4mg进行治疗，研究结果表明，口服甲泼尼龙能减少频复发，其疗效优于口服泼尼松。陈慧,林瑜.甲泼尼龙片与泼尼松治疗肾病综合征的疗效比较.中国医药指南[J].2012;10(25):53-54.比率（%）甲泼尼龙片治疗系统性红斑狼疮疗效可靠，

且不良反应轻

一项治疗系统性红斑狼疮（SLE）的研究结果显示，甲泼尼龙片疗效可靠且不良反应轻，在治疗SLE上较强的松有优势

一项治疗系统性红斑狼疮（SLE）的研究甲泼尼龙组患者大多数症状消失、实验室检查结果仅有很少部分不正常，肝肾功能不受影响；而强的松则有明显的不良反应：满月脸18个，肝功异常6例(原先大多肝功正常)，有4例引发脂肪肝。比率（%）赖世兴.甲泼尼龙在治疗系统性红斑狼疮中的优势.临床和实验医学杂志[J].2008;7(11):115.

目录甲泼尼龙针剂vs.地塞米松针剂甲泼尼龙片剂vs.强的松片剂甲泼尼龙和其仿制药比较C1=C2双键－增加抗炎活性，

盐皮质激素活性减弱C9未氟化－HPA轴抑制弱，肌肉毒性少C11羟基化－使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担甲泼尼龙的分子结构特点及其优势HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化亲脂性增加,起效迅速StefaniaGessi,StefaniaMerighiandPierAndreaBorea.Glucocorticoids’Pharmacology:Past,PresentandFuture.CurrentPharmaceuticalDesign[J].2010;16:3540-3553.注射用甲泼尼龙琥珀酸说明书与米乐松®比较，甲强龙®

更安全可靠药品名称初始值/加速值变化程度药典#不溶性微粒的危害1甲强龙®很低变化不大未超标较大的微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞微粒过多局造成部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎微粒引起过敏反应和热原样反应甲泼尼龙仿制品很高变化大大范围超标#中国药典规定2：不溶性微粒：≥10μm不得过6000粒；≥25μm不得过600粒黎素梅.注射药物配伍后不溶性微粒检查的重要性.淮海医药[J].2002;20(2):176.国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].化学工业出版社.2005:二部,附录62.不溶性微粒符合标准，安全性更高甲强龙®在加速试验中，不溶性微粒未超标，更为安全可靠*辽宁省药品检验所对原研甲泼尼龙与仿制甲泼尼龙的质量进行了评估与甲泼尼龙仿制品比较，美卓乐®起效更快药物*溶出度对比结果(加速Ⅲ结果)评价指标美卓乐®较快变化不大药物溶出度越快，溶出速率越快1，达到血药峰值时间更短2甲泼尼龙仿制品较慢变化大崔福德.药剂学[M].人民卫生出版社.2007:456.李家泰.临床药理学[M].人民卫生出版社.2008:40.美卓乐®溶出速率更快，达到血药峰值时间更短，起效更快*辽宁省药品检验所关于原研甲泼尼龙与仿制甲泼尼龙的质量报告与甲泼尼龙仿制品比较，美卓乐®疗效更强崔福德.药剂学[M].人民卫生出版社.2007:456.*辽宁省药品检验所关于原研甲泼尼龙与仿制甲泼尼龙的质量报告#含量标准是92.5%~107.5%药物*初始含量#对比结果(加速Ⅲ结果)美卓乐®99.399.2101.3甲泼尼龙仿制品含量低于美卓乐®甲泼尼龙仿制品91.390.790.3美卓乐®初始含量高于甲泼尼龙仿制品，疗效更强美卓乐®溶出度高，溶出程度越高，疗效更强美卓乐®含量均匀度更小，更为安全可靠与甲泼尼龙仿制品比较，美卓乐®更安全药品*初始值#(%)对比结果评价标准美卓乐®3.2美卓乐®优于甲泼尼龙仿制品含量均匀度越小，偏离标示量的程度越小，安全性越高1甲泼尼龙仿制品12.0#中国药典规定1：A+1.80S≤15.0A:l100-XlX:平均值S:标准差国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].化学工业出版社.2005;二部,附录75.*辽宁省药品检验所对原研甲泼尼龙与仿制甲泼尼龙的质量进行了评估研究类型用药选择治疗时间结果KalterES(1980)随机双盲甲强龙®

：30mg/kg安慰剂：15mg/kg2天甲强龙®治疗急性心肌梗塞患者，能显著增加患者心脏指数WilliamsIA(1982)双盲安慰剂对照1g甲强龙®安慰剂——甲强龙®能显著提高临床疗效，疗效能持续六周以上HaskellRJ(1983)随机双盲每6h随机注射甲强龙®

：15mg/40mg/125mg3天较高剂量的甲强龙®能够得到更好的疗效HarisdangkulV(1989)——1或2疗程的IVMP4-21个月IVMP安慰剂——1组：3例死亡2组：6/8例良好的疗效3组：肾功能恶化BrackenMB(1997)随机双盲24小时甲泼尼龙治疗组166例(1组)：5.4mg/kg/h48小时甲泼尼龙治疗组166例(2组)：5.4mg/kg/h48小时替拉扎特治疗组167名(3组)：每6h,2.5mg/kg6周/6月甲强龙®大剂量冲击治疗后持续静脉滴注至48小时可使急性脊髓损伤患者运动功能更好的恢复与甲泼尼龙