国外指南的共识与争议解读-早期及局晚

国外指南的共识与争议解读——早期及局晚NSCLC治疗NSCLC国外临床实践指南ASCO、ESMO和NCCN的不同ESMOASCONCCN2013常规更新20072003/20092015/V4每年更新数版以证据为基础

专家顾问团专家团以证据为基础专家团以证据为基础专家团对于所有推荐给予参考文献给予证据标准对于所有推荐给予参考文献无证据标准不是所有的推荐都提供参考文献，非常广泛的证据标准VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4ESMO指南：方法学ESMO：“临床实践指南”3-5位作者(多学科)书写该指南版本由≥5ESMO全体教职员进行审核每2年更新ESMO：“共识研讨会”35-40专家(多学科)分为4-5个小组研讨会之前，每个小组选择临床重要议题，提供文献举行2天面对面会议，每个小组向全组人员汇报推荐，并达成共识所有参会者同意发表最终版本每2-3年审核无系统性文献搜索包括证据水平和推荐级别(改编自美国传染病学会美国公共卫生服务分级系统)ASCO指南：方法学肺癌诊疗专业人员组成专家小组系统性回顾医学文献无证据水平，无推荐级别无特定审核周期；原专家组组成更新委员会更新指南NCCN指南：方法学NCCN专家组：主席，副主席，多学科专家组成员包括恶性肿瘤的预防、诊断与处理流程基于关键的证据回顾和专家组推荐推荐：4个级别(1，2A，2B，3)；一般为2A除非另有规定实时更新(至少每年一次，甚至一年多次)；优点是更新速度快，缺点是相关推荐经常改变甚至删除NCCN2015年第4版NSCLC早期I期与II期I.早期I期与II期疾病的手术共识：目标是R0切除标准治疗是肺叶切除；可行电视辅助胸腔镜(VATS)肺叶切除术行纵隔淋巴结清扫争议：ASCO：对手术和淋巴结清扫未涉及NCCN：除行纵隔淋巴结清扫外，可进行系统淋巴结采样VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4.肺叶切除是标准治疗前瞻性、多中心、随机研究，分析247例早期(T1-2N0)患者与肺叶切除相比，肺段切除和楔形切除显著增加局部复发的风险GinsbergRJ,etal.AnnThoracSurg.1995;60(3):615-22.亚肺叶切除的相关研究对SEER系统2090例I期肿瘤≤1cm患者进行分析，其中668例行亚肺叶切除术，1402例行肺叶切除术两组在总体生存和肺癌特异性生存方面无统计学差异KatesM,etal;.Chest2011;139(3):491–6.亚肺叶切除的相关研究I期患者亚肺叶切除vs.肺叶切除的荟萃分析：14项研究(12项回顾性研究；1项配对研究；1项随机研究)；903例亚肺叶切除患者；1887例肺叶切除患者1年、3年和5年生存率差别分别为0.7%、1.9%和3.6%，虽然这些差异显示亚肺叶切除更优，但均无统计学意义NakamuraH,etal.BrJCancer2005;92(6):1033–7.严格筛选的患者可选择亚肺叶切除术仅为IA期直径不超过2-3cm的小肿瘤周围肺肿瘤(可以扩大切除边缘)CT图像表现为以GGO为主SihoeAD,etal.LungCancer.2014;86(2):115-20.VATS可作为选择对2项随机和19项非随机研究的系统回顾和荟萃分析显示，VATS与开胸手术相比：肺炎及死亡等发生率、局部区域复发率无差别VATS的全身复发率(P=0.03)

及5年死亡率更低(P=0.04)mortalitywithin5yearsYanTD,etal.JClinOncol.2009;27(15):2553-62.II.早期I期与II期疾病的放疗共识：I期NSCLC如不适合手术则推荐立体定向放疗(SBRT)争议：ESMO：肿瘤直径>5cm和/或中央型肺癌，推荐进行常规放疗或者加速进程的放疗ASCO：未涉及VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4SBRTSABR局部控制率在90%以上，推荐用于不能耐受手术的I期NSCLC，肿瘤一般<5cm研究2中，针对配对人群不同治疗的比较1.TimmermanR,etal.JAMA2010;303(11);1070-1076.2.ShirvaniSM,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2012;84(5):1060-1070.3.BaumannP,etal.JClinOncol2009;27(20):3290-3296.4.FakirisAJ,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2009;75(3):677-682.研究分期N治疗预后RTOG02361T1-2N0M0肿瘤<5cm55SABR15Gy*3次3年DFS：48.3%3年OS：55.8%ShirvaniSM2IA、IB10923中位年龄75岁肺叶切除术vsSABR亚叶切除术vsSABR常规XRTvsSABROS：HR0.71(0.45-1.12)，P=0.14

HR0.82(0.53-1.27)，P=0.38HR1.97(1.31-2.96)，P=0.001BaumannP3T1-2N0M057SABR15Gy*3次3年PFS：52%3年OS：60%FakirisAJ4T1-2N0M0肿瘤<7cm70SBRT60-66Gy3年OS：42.7%3年局部控制率88.1%III.辅助化疗指征共识：II、III期患者常规推荐辅助化疗IA期患者不推荐辅助化疗争议：ESMO：IB>4cm可考虑性辅助化疗ASCO：IB期不推荐辅助化疗NCCN：IB期含有以下危险因素的患者：低分化(肺神经内分泌肿瘤)、血管侵犯、肿瘤直径>4cm、楔形切除等VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4IV.辅助化疗的开展共识：均推荐以顺铂为基础的方案不应以分子分析如ERCC1来作为选择辅助化疗的依据争议：ESMO：顺铂的累积剂量达300mg/㎡以上，进行3-4周期ASCO：不推荐使用烷化剂NCCN：化疗方案为：顺铂+X，X为所有可选药物；X不同，顺铂的剂量不同；不能耐受顺铂者，可选择紫杉醇/卡铂荟萃分析证明辅助化疗的获益LACE荟萃分析：共纳入5项大型临床研究，4584例患者；辅助治疗组与术后观察组相比，死亡风险下降11%(HR=0.89,P=0.005)，5年生存率增加5.4%NSCLCCG-NSCLC辅助化疗荟萃分析：共纳入34项临床研究，8447例患者；对于可手术的NSCLC患者，术后辅助化疗死亡风险下降14%(HR=0.89,P=0.005)，5年绝对获益4%LACE荟萃分析NSCLCCG荟萃分析PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.NSCLCMeta-analysesCollaborativeGroup.Lancet2010;375:1267-1277.JBR.10&CALGB9633：IB期肿瘤直径≥4cm的患者辅助化疗有获益ButtsCA,etal.JClinOncol2010;28(1):29-34.StraussGM,etal.JClinOncol2008;26:5043-5051.肿瘤直径≥4cmCALGB9633研究

JBR.10研究

预测因子不能指导辅助治疗方案选择多个采用以顺铂为基础的化疗方案的预测因子已经被研究，如ERCC1的免疫组化ERCC1的结果在近期的多项研究中没有被证实，且这些因子没有一种经过了大型前瞻性研究的验证这些预测因子不能作为辅助治疗的指征，也不能指导治疗方案选择VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.V.辅助靶向治疗ESMO：靶向治疗不适宜用于辅助治疗方案中ASCO：只有辅助化疗的指南，未提及辅助靶向治疗NCCN：辅助治疗只提及化疗，未提及辅助靶向治疗VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4VI.新辅助化疗ESMO：由于新辅助化疗与辅助化疗在总生存期上无显著差异，目前一致支持选择辅助化疗ASCO：未涉及NCCN：新辅助化疗的推荐方案同辅助化疗，为顺铂+X，X为所有可选药物VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4NSCLCCG-新辅助化疗荟萃分析共纳入15项随机对照研究，2385例患者；新辅助治疗可使患者死亡风险显著降低13%；5年生存率绝对获益5%NSCLCMeta-analysisCollaborativeGroup.Lancet2014;383(9928):1561-71.

VII.早期术后放疗指征共识：常规使用术后放疗(PORT)未经证实I期和II期不推荐PORTVansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4NSCLC可切除的III期I.可切除III(N2)期疾病的手术共识当肺叶切除术能完全切除肿瘤时，推荐进行手术争议ESMO&NCCN：可考虑化疗或放化疗作为新辅助治疗ASCO：未涉及VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4II.可切除III(N2)期疾病的PORT共识不推荐常规使用PORT争议ESMO&NCCN：IIIA(N2)期可考虑PORTASCO：IIIA期不推荐常规使用PORTVansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4IIIA(N2)NSCLC完全切除术后辅助放疗1998年系统回顾及荟萃未能证明术后辅助放疗的地位；N2患者是否获益不确定PORTMeta-analysisTrialistsGroup,Lancet.1998;352(9124):257-63.P=0.001IIIA(N2)NSCLC完全切除术后辅助放疗包括7465例患者的SEER观察性研究：术后辅助放疗可使N2患者死亡风险降低14.5%，P=0.0077LallyBE,etal.JClinOncol.2006;24(19):2998-3006.

PORTNoPORTNSCLC不可切除III期I.不可切除III期疾病的放疗ESMO：最佳治疗方式为同步放化疗；放疗剂量不得少于60Gy，每次2.0Gy；不适宜进行同步放化疗的身体状态不佳的患者，可考虑进行序贯放化疗ASCO：未涉及NCCN：标准治疗为同步放化疗；放疗剂量60-70Gy，每次2.0Gy；序贯放化疗适用于身体虚弱，不能耐受同步放化疗的患者VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4.

同步放化疗疗效优于序贯放化疗，但毒性更大NSCLCCG荟萃分析：共纳入6项临床研究，1205例患者与序贯放化疗相比，同步放化疗3年绝对生存获益5.7%；

5年绝对生存获益4.5%与序贯放化疗相比，同步放化疗显著增加3/4度急性放射性食管炎发生率：4%vs.18%(HR4.9,95%CI:3.1-7.8;P<0.001)3/4度急性放射性肺炎两组无明显差异(HR0.69;95%CI:0.42-1.12;P=0.13)Aupe´rinA,etal.JClinOncol2010;28(13):2181-90.II.不可切除的III期疾病的化疗-1ESMO：IIIA/IIIB期常规推荐使用以顺铂为基础的化疗；化疗周期为2-4周期，每周期中顺铂的剂量为80mg/m2；以卡铂为基础的方案疗效较差，但存在伴随疾病时考虑此方案ASCO：未涉及NCCN：IIIA/IIIB期常规推荐使用含顺铂两药