思瑞康作用机制与临床使用安全性

思瑞康作用机制与临床使用安全性声明在中国，喹硫平已被批准用于精神分裂症和双相情感障碍躁狂发作的治疗本片包含的部分信息可能超出喹硫平的适应症范围。展示这部分资料的目的在于分享科学信息，而非提供临床建议思瑞康的药理作用机制

思瑞康是一种非典型抗精神病药，目前已被批准用于治疗精神分裂症、双相躁狂和双相抑郁（双相抑郁目前在中国还未获得批准）思瑞康的广谱临床疗效主要归因于喹硫平及其主要活性代谢产物-去甲喹硫平的药理作用临床前研究证明喹硫平和去甲喹硫与多个神经靶点发生相互作用喹硫平和去甲喹硫平(活性代谢产物)喹硫平去甲喹硫平N-去甲基化CYP3A4DeVane,CLetal2001去甲喹硫平的血药浓度思瑞康即释片400mg 思瑞康缓释片400mgAstraZenecaDataonfile0500100015002000250004812162024时间(h)血浆浓度

–纳摩

喹硫平

去甲喹硫平

0500100015002000250004812162024时间(h)血浆浓度

–纳摩

喹硫平去甲喹硫平

思瑞康的单胺作用机制多巴胺去甲肾上腺素5-羟色胺喹硫平和去甲喹硫平与其它抗精神病药对受体的亲和力比较AstraZenecaDataonFile亲和指数Ki(nM)喹硫平去甲喹硫平奥氮平利培酮齐拉西酮阿立哌唑D256591.30.160.160.03NET>10,00029>10,00036003401200SERT>10,000>10,000>10,000>10,000>10,00014005-HT2A2950.511.50.320.745-HT2C280076128.90.33335-HT1A1800570>10,0001506.2125-HT1AEmax8990447365喹硫平和去甲喹硫平与抗抑郁药对受体的亲和力比较AstraZenecaDataonFile亲和指数Ki(nM)i去甲喹硫平度洛西汀米帕明地昔帕明米安舍林D2565925014010035NET>10,0002924580.12150SERT>10,000>10,0000.020.3642>10,0005-HT2A295>10,0003504801.35-HT2C28007630003306301.45-HT1A1800570>10,00076073023005-HT1AEmax899044498喹硫平多巴胺介导作用D2受体拮抗已被证明是抗精神病作用和抗躁狂作用的主要作用机制喹硫平和去甲喹硫平在体外对D2受体有中度亲和力（分别为Ki’s=56nM

和59nM）喹硫平通过对5HT1A受体的部分激动作用，促进前额叶皮质的多巴胺释放Freedman2003;Bloom1995;Ichikawa2003;Yatham2005;Kapur2000;Farde1992;AstraZenecaDataonFile多巴胺介导作用去甲喹硫平通过阻断去甲肾上腺素转运体（NET），促进前额叶皮质的多巴胺释放PET研究证明喹硫平400-800mg/d对D2受体有低到中度的占有人体临床研究证明喹硫平对D2受体占有率较低，这也支持其EPS发生率极低和对催乳素的影响极少的临床特点Freedman2003;Bloom1995;Ichikawa2003;Yatham2005;Kapur2000;Farde1992;AstraZenecaDataonFileDA受体药理学特点McIntyreetal2007;Nybergetal2007.对D2受体的占有呈剂量依赖关系(猴;纹状体;喹硫平0.5,1.5,3.0,and9.0mg/kg)多巴胺D2受体的拮抗作用400mg喹硫平9小时后3小时后2小时后64%D2

占有率57%D2占有率24小时后20%D2

占有率0%D2

占有率喹硫平短暂结合D2受体Kapuretal.ArchGenPsychiatry.2000;57:553.450mg喹硫平喹硫平中度占有D2受体020406080100传统抗精神病药利培酮奥氮平氯氮平喹硫平D2

受体占有率%Fardeetal.1992;Nybergetal.1995,1996;Nordströmetal.1995;Kapuretal.1998,2000.

部分激动5-HT1A调节多巴胺和5-HT去甲喹硫平和喹硫平都能拮抗5-HT1A

受体（亲和力分别为570nM和1800nM去甲喹硫平和喹硫平对5-HT受体有部分拮抗作用，突触前膜5-HT自身受体脱敏，抑制作用减弱，激活5-HT1A

受体激活5-HT1A

受体是前额叶皮质多巴胺释放的作用机制之一AstraZenecaDataonFile;Yathametal2005.5-羟色胺介导作用5HT2A

受体拮抗喹硫平和去甲喹硫平都是5HT2A受体强拮抗剂（Ki’s=29和5nM）5-HT2A

拮抗与睡眠节律、认知和增强额叶的多巴胺神经传递有关PET研究证明喹硫平在治疗剂量时对5-HT2A受体占有率较高AstraZenecaDataonFile,Levsen2004,Kapur2000,Dekeyneetal2008与5-HT2A受体结合

可能有助于改善心境和认知功能5-HT可以通过与5-HT2A受体结合抑制DA及NE的释放5-HT2A

受体的拮抗使得大脑皮质的DA及NE的释放脱抑制，从而导致NA及DA的功能增强5-HT2A

拮抗作用:DA,dopamine;NA,noradrenaline;GABA,-aminobutyricacid5-羟色胺介导作用5HT2C

受体拮抗去甲喹硫平是一种5HT2C受体中度抑制剂（Ki=76nM）而喹硫平对5HT2C受体仅有低亲和力（Ki=2800nM）研究5HT2A受体的PET结果也同时发现喹硫平在治疗剂量范围内对5HT2C受体占有率较高在动物模型研究中，选择性拮抗5HT2C证明有抗抑郁和抗焦虑作用AstraZenecaDataonFile,Levsen2004,Kapur2000,Dekeyneetal2008去甲肾上腺素的介导作用思瑞康通过抑制NE再摄取，增强NE的传递大鼠前额叶皮质的微透析研究表明：去甲喹硫平提高细胞外DA和NE水平，但不提高5-HT水平去甲喹硫平对NE转运体有高度亲和力(Ki=29nM)，功能性抑制NET，抑制NE的再摄取PET研究证明喹硫平300mg/d能抑制NET功能其它抗精神病药并未证明在治疗剂量时抑制NE再摄取，但抗抑郁药和喹硫平相仿，在治疗剂量时抑制NE再摄取AstraZenecaDataonFile去甲喹硫平:独特的NET抑制作用

与三环类抗抑郁药相似，去甲喹硫平对NET有高度亲和力，可抑制NE再摄取临床应用剂量范围内，其他非典型抗精神病药不能对NET产生功能性抑制Goldsteinetal2007;2.Rogozetal2002;3.Goldsteinetal2000;4.Grossmanetal1999;5.Elhwuegietal2004;6.Tarzietal2002;7.Yathametal1999;8.Idzikowskietal1986;9.Mareketal2003;10.Bymasteretal.2002;11.Kinneyetal2000;12.Yathametal2005;13.Sprouseetal2001.D2NET去甲喹硫平与其他非典型抗精神病药

对NET的亲和力比较AstraZenecadataonfile0.010.111010010001041055HT2A对D2受体亲和力（Ki)喹硫平去甲喹硫平奥氮平氯氮平利培酮齐拉西酮阿立哌唑齐哌西酮对NET的绝对亲和力高(Ki=44nM)，但是它在最高的临床剂量，对多巴胺2受体有最高亲和力时，对NET的亲和力可忽略，所以不会产生功能性抑制。思瑞康：广谱的临床药理学特性喹硫平和去甲喹硫平的药理学作用不仅限于对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的作用喹硫平与其他神经递质的相互作用可能也有助于思瑞康的临床疗效

喹硫平有可能影响谷氨酸，γ-氨基丁酸，组胺和毒蕈碱样胆碱能受体通路喹硫平有可能影响炎性因子和氧化应激网络及其他细胞内信号传导通路McIntyre2007;Jensen2007较低的迟发性运动障碍风险较少的运动功能不良反应

较少心境恶劣认知功能改善阴性症状改善锥体外系症状低风险的优势依从性改善Jibson&Tandon1998

锥体外系症状的低风险

纹状体D2受体占有率预测锥体外系风险Kasperetal1999氯氮平“思瑞康”利培酮3mg(n=5)奥氮平18mg(n=6)利培酮8mg(n=6)氟哌啶醇13mg(n=6)020406080100D2

受体结合率(%)锥体外系症状(n=3)(n=4)600mg475mg锥体外系症状长期治疗的变化Kasperetal2004***p<0.001相比基线时，从第4周到第4年；第0个星期n=674；平均“思瑞康”剂量472.4毫克/日-5-4-3-2-10时间（年）12304***短期的锥体外系症状优势长期的锥体外系症状优势相比基线时的SAS评分的平均改变改善***p=0.001“思瑞康”比利培酮的锥体外系症状更少第8周时LSM改变（LOCF）AIMS0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6SAS0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5BARS0-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10***Zhongetal2003“思瑞康”(n=328)利培酮

(n=320)奥氮平处方信息,1998*p<0.05相比安慰剂05101520253035静坐不能帕金森综合征任何锥体外系症状患者百分比（％）**安慰剂(n=68)奥氮平2.5-7.5毫克/日(n=65)奥氮平7.5-12.5毫克/日(n=64)奥氮平12.5-17.5毫克/日(n=69)*奥氮平的锥体外系症状与剂量相关ESRS评分平均最大改变01231mg

(n=229)4mg

(n=227)8mg

(n=230)12mg

(n=226)16mg

(n=224)10mg

(n=226)利培酮氟哌啶醇**††Owens1994;Peuskens1995*p<0.05相比1or4毫克/日利培酮

†p<0.05相比1,4,8or12毫克/日利培酮利培酮的锥体外系症状与剂量相关

“思瑞康”的低锥体外系症状

肌张力障碍静坐不能帕金森综合征所有的锥体外系症状发生锥体外系不良反应的患者百分比（％）Hellewelletal1998p=不显著四项为期6周的急性精神分裂症患者临床试验的合并数据“思瑞康”(n=510)安慰剂(n=206)乳腺癌催乳素升高的不良后果生育能力低下骨质疏松乳房增大闭经乳漏催乳素水平升高心血管疾病性功能障碍Halbreichetal2003“思瑞康”(毫克/日)Arvanitisetal1997安慰剂75150300600750氟哌啶醇

12毫克/日**p<0.01相比安慰剂从基线至终点时的催乳素水平(g/L)的平均改变“思瑞康”对催乳素的影响与安慰剂相当50-5201510**治疗差异:p<0.001抗精神病药对体重的影响基线起至研究结束的平均体重改变（磅）Lieberman2005抗精神病药物引起的性功能障碍*p<0.05;***p<0.001相比“思瑞康”结构式问卷；精神分裂症病人的6周转归Knegteringetal2002患者百分比（％）*******传统抗精神病药氯氮平利培酮奥氮平“思瑞康”“思瑞康”长期用药良好的体重状况a超过26周或以上平均模式剂量467毫克/日Brecheretal2005基线时的体重指数(kg/m2)(n=325)(n=189)(n=121)平均体重改变a

（公斤）-20-15-10-50510总体<18.518.5to<2525to<30>30(n=26)(n=661)1520“思瑞康”引起的嗜睡评估了治疗的前100天；持续时间超过100天的病人被整合到第100天的数据点；没有反应消失日期记录的病人，将这一日算为最后一次的治疗日病人百分比（％）1102030405060708090持续时间（天）中位持续时间8天Goldste