实验流行病学

实验流行病学1747年，JamesLind关于坏血病病因的研究是人群开展的最早的流行病学实验研究1919年，Wilson等人开展动物疾病实验流行病学，报告了动物群感染模型

选择纯种小白鼠，用伤寒沙门菌和弗利兰德肺炎杆菌等致鼠群肠道或呼吸道感染，有时将鼠聚集在一起，有时分开，或定期加入新的小鼠，用变更宿主和环境因素来观察动物群的感染、存活、死亡等现象，以及影响流行的各种因素，从而建立“动物感染模型”动物的实验条件与人的生活条件有本质的区别，两者的生物学亦相差很大，有些人类敏感的病原体动物不敏感或相反，因此，试图用动物实验流行病学模型获得的结果来阐明人群间疾病传染与流行规律是行不通的，但他们开展流行病学实验研究的学术思想却给人们有意的启迪。现在流行病学实验方法日趋成熟，应用广泛，并产生了临场试验，即临床流行病学第一节概述第二节设计和实施第三节资料的整理与分析第四节临床试验第五节现场试验和社区试验第六节优缺点和应注意的问题目录第一节概述定义发展简史特点主要类型一、定义

第一节概述实验流行病学研究

以人群为研究对象的实验研究:

又称

流行病学实验（epidemiologicexperiment）干预研究（interventionstudy）第一节概述观察（observation)对自然现象或过程的“袖手旁观”实验(experiment)

对研究对象有所“介入”或“安排”，并前瞻性地观察其效应的研究

观察性流行病学

自然条件下人群中事件分布规律和决定因素

实验性流行病学

人为条件下人群中事件分布规律和决定因素第一节概述二基本原理

以人群为研究对象，将实验对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率等，对比分析实验组和对照组之间在效应上的差别，判断干预措施的效果。随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组

实验流行病学研究原理示意图结局－结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群第一节概述结局+结局－三、基本特点前瞻前瞻性研究，因果干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组第一节概述四、主要类型临床试验（clinicaltrials)

based-patients现场试验(fieldtrials)

based-population社区试验(communitytrials)

based-community第一节概述真实验：具备四个特征前瞻性干预实验随机对照类实验：不设对照设对照，但分组不是随机的定义

是以病人（患病的个体）为研究对象，用于药物或疗效是否安全和有效的研究方法。目的新药研究疗效评价第二节临床试验国际上关于新药临床试验的分期

Ⅰ期临床药理学毒理学研究Ⅱ期疗效的初步临床研究Ⅲ期全面的疗效评价Ⅳ期扩大的临床试验、销售后的监测第四节临床试验施加药物或治疗因素病人随机分组Clinicaltrial疗效或不良反应疗效或不良反应实验组对照组比较实验组与对照组的效应的差异设计和实施（一）制定试验计划1.目的2.对象3.研究因素4.观察指标5.资料收集方法6.资料整理分析方法（二）选择实验现场、确定研究人群

人口相对稳定，流动性小，有足够数量预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率,以进行干预前后比较

评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等领导重视，群众愿意接受第二节设计与实施

选择研究对象

制定纳入排除标准干预措施对其有益或至少无害选择症状明显的：对干预措施有效不选孕妇、儿童、老人、重症患者预期结局事件发生率较高：高危人群依从性好、乐于接受并坚持试验第二节设计与实施（三）样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率（实验组和对照组结局指标的差异）第I型（α）错误出现的概率第II型（β）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量第二节设计与实施（四）设立对照原因1.不能预知的结局：人类生物学因素可能会影响结局2.疾病的自然史：疾病的自愈倾向3.霍桑效应（Hawthorneeffect）

人们因为成了研究中特别感兴趣和受瞩目的目标而改变了其行为的一种倾向，效应与他们接受的干预措施的特异作用无关。正向效应负向效应第二节设计与实施4.安慰剂效应（placeboeffect）由于依赖医药产生的正向心理效应，甚至可以影响到生理效应，干预措施的效果中可能包含了该效应5.潜在的未知因素的影响

实验组和对照组的可比性可以控制未知因素的影响对照的方式标准方法对照（阳性对照）安慰剂对照（阴性对照）自身对照交叉对照历史对照空白对照：观察实验是否处于正常状态简单随机化法(simplerandomization)区组随机法(blockrandomization)分层随机法(stratifiedrandomization)（五）随机化分组第二节设计与实施随机化的作用是？（六）盲法的应用

单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况

三盲（tripleblind）研究对象、研究者、资料整理分析者不知分组情况第二节设计与实施采用盲法的作用是？盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√第二节设计与实施实验流行病学研究基本原则对照随机盲法重复多中心均衡

（七）收集、整理、分析资料资料的整理资料的分析评价实验效应的主要指标1、资料收集

2、资料整理

整理资料是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析

第三节资料的整理与分析

注意事项不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下对象的资料分析

不合格的研究对象：剔除或亚组分析

不依从的研究对象：意向性（ITT）分析；遵循研究方案（PP）分析接受干预措施分析

失访的研究对象：两组失访率的差异两组失访者的特征

第三节资料的整理与分析3、资料的分析统计描述统计推断临床和公共卫生意义分析费用、收益、保护率、不良事件发生率第三节资料的整理与分析评价实验效应的主要指标1、评价治疗措施效果的指标有效率治愈率病死率N年生存率

常用指标第三节资料的整理与分析

绝对危险降低率（ARR）相对危险降低率（RRR）预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARR）

第三节资料的整理与分析五、偏倚及其控制（设计和实施中应注意的问题）

临床依从性安慰剂效应：符合医学伦理道德向均数回归：极端现象向正常回归，非干预效果第四节临床试验沾染和干扰沾染：对照组意外接受了实验组的处理措施，若措施有效，将导致实验组和对照的差异缩小干扰：实验组额外接受了与实验效应一致的其它处理措施，将导致实验组和对照组的差异扩大不良事件观察、记录、分析第三节现场试验和社区试验定义目的设计类型设计和实施中应注意的问题

一、定义

现场试验和社区试验均是以自然人群作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，现场试验研究对象：未患病的个体社区实验研究对象：群体第五节现场试验与社区试验二、目的

评价预防措施效果验证病因或危险因素评价卫生服务措施质量评价公共卫生策略第五节现场试验与社区试验1.用乙肝疫苗在母亲HBsAg阳性者的婴儿中进行乙肝预防的试验研究应采用什么方法？2.食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果评价应采用什么方法？五、评价预防措施效果的指标保护率（PR）=（对照组率-实验组率）/对照组率×100%效果指数（IE）=对照组率/实验组率六、研究实例第四节优缺点和应注意的问题优点和缺点应注意的问题一、优缺点优点

随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂

为前瞻性研究，因果论证强度高

有助于了解疾病的自然史获得一种干预与多种结局的关系第六节优缺点和应注意的问题设计实施要求高、难度大很难获得一个无偏样本

依从性不易保证、容易失访容易涉及伦理道德问题缺点第六节优缺点和应注意的问题应注意的问题医学伦理问题可行性问题随机化分组问题报告研究结果要注意的问题

CONSORT指南：试验报告统一标准第六节优缺点和应注意的问题

实验性研究须遵守伦理道德（ethics)世界医学大会赫尔辛基宣言

人体医学研究的伦理准则通过：第18届世界医学大会，赫尔辛基，1964年6月

修订：第52届世界医学大会