阿司匹林在糖尿病患者中的应用

阿司匹林在糖尿病患者中的应用阿司匹林在糖尿病患者中的应用阿司匹林在糖尿病患者中的应用4000万1800万Ⅱ型糖尿病糖耐量降低(血糖介于100-126)美国第三次国家健康与营养调查4000万1800万Ⅱ型糖尿病糖耐量降低(血糖介于100-126)美国第三次国家健康与营养调查有Ⅱ型糖尿病无糖尿病心血管疾病风险4倍心血管疾病患者有糖尿病无糖尿病术后再狭窄住院患者有糖尿病无糖尿病死亡率3.75%6.1%糖尿病患者过了动脉粥样硬化血栓形成事件急性期

是否就安全了？动脉粥样硬化血栓形成：

全球*范围内头号致死病因暴力死亡肺部疾病感染性疾病肿瘤动脉粥样硬化血栓形成+01020305%12%14%19%24%28%死亡率%*缺血性心脏病，脑血管病，炎症性心脏病和高血压心脏病+全球范围定义为成员国（非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚、西大平洋区）2001.;:2001.2/3的糖尿病患者死于心脑血管疾病糖尿病患者各种死因、脑卒中、周围血管疾病其他在糖尿病患者中，大血管并发症包括、脑卒中及外周血管病变时糖尿病患者的主要致病、致死病因心血管疾病是2型糖尿病早亡的主要原因1113其他410感染110瘤14糖尿病昏迷355???123脑血管疾病5815心血管疾病2型糖尿病(%)1型糖尿病(%)(&,1999)糖尿病患者死亡原因构成比.:2.1995;11缺血性心脏病其他心脏病糖尿病癌症中风其他感染死亡构成比(%)％

心血管疾病进一步加重2型糖尿病的经济负担1999年开支(x1,000US$)无CVD,

无糖尿病n=13,286无CVD,

糖尿病n=11,130CVD,无糖尿病n=2,894CVD合并糖尿病n=5,050$2,562$4,402$6,396$10,17231.9%48.1%20.0%28.6%40.3%31.2%17.2%31.8%51.0%21.1%28.0%50.9%药房配药门诊患者住院患者1086420:

,.2002;25:482–6.

©2002;

.增加

5-7倍1增加

3-4倍2*猝死定义为被证实在1小时内死亡,并且原因是冠心病()..1994;89:1333-63.

.J.1994;1:333-9.一旦发生心梗,

再发心肌梗死和卒中风险增加再发心肌梗死的风险（包括死亡*）发生卒中的风险（包括短暂性脑缺血发作）急性心肌梗塞患者的糖代谢状态因急性心肌梗塞而入住的181例瑞典患者平均年龄63.5岁此前未诊断糖尿病血糖<11.135%

有糖耐量减退（IGT）31%

有未被诊断的糖尿病出院后3个月糖耐量减退和未被诊断糖尿病的比例保持不变35% 有糖耐量减退（IGT）31% 有未被诊断的糖尿病A.2002心、脑血管等大血管病变是老年糖尿病患者的主要死亡原因糖尿病大血管病变发病机理糖尿病病人高血糖损伤内皮细胞是糖尿病引起动脉粥样硬化血栓形成的重要原因。由于糖尿病病人血糖水平（无论餐前或餐后）升高，与血液中的蛋白结合形成蛋白糖基化产物，这种产物一旦形成就不能消除，在体内越积越多，激发一系列的氧化应激反应。

糖尿病大血管病变发病机理过程（1）影响血管舒缩的因子不平衡，舒血管的一氧化氮（）释放减少，缩血管的内皮素分泌增多，导致血管收缩。（2）激活凝血酶原，导致纤溶作用减弱，内皮细胞抗血栓能力减弱。（3）增加内皮细胞表面黏附物质表达，使单核细胞在血管壁黏附性增强，血栓容易形成。（4）转化生长因子表达增多，胶原等血管基质蛋白表达和分泌增多。所有这些过程最终导致动脉粥样硬化血栓形成。心梗患者无法再次承受

动脉粥样硬化血栓性事件151050(年)13.90.4首次心梗

(240)再发心梗或

卒中(60)中位生存期.13.9发生第一次动脉粥样硬化血栓形成事件后预期寿命缩短8-12年健康者有心血管疾病史有急性心梗史有中风史.J2002;23:458–466

60岁以上男性平均预期寿命02468101214161820-9.2年-7.4年-12年年数对于患者一生而言，发生一次心梗或卒中就足够了。降低动脉粥样硬化血栓形成风险的三大策略再通有症状的狭窄血管：冠脉支架/颈动脉支架预防再发动脉粥样硬化血栓形成事件：控制危险因素——高血压、高血糖和高胆固醇血症预防动脉粥样硬化血栓斑块破裂：抗血小板治疗0.040.961.60Netgain(mm)0.0471.340.88管腔丢失(mm)0.0148.830.6再狭窄程度(%)0.041.582.11最小管腔内径(mm)0.933.013.04术前参照血管内径(mm)P值IGTNGT支架植入后6个月随访血管影像学2与管腔丢失(0.0018)及再狭窄程度(0.01)相关糖尿病患者应接受抗血小板治疗阿司匹林在糖尿病患者中的合理应用糖尿病可导致炎症和高凝状态炎症因素与粥样硬化的形成和发展有关阿司匹林的抗血小板聚集同抗炎作用一样出色美国糖尿病学会()2004年发布正式建议:在1、2型糖尿病患者的一级预防中应用小剂量阿司匹林鼓励在有大血管疾病证据的糖尿病患者的二级预防中应用阿司匹林血栓栓子血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成血小板聚集形成血栓血小板的粘附和激活血流中的正常血小板血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活血小板内皮细胞内皮下腔血小板粘附到内皮下腔血小板血栓血小板黏附血小板黏附到内皮下基质()最重要的两种内皮下基质胶原和血管假性血友病因子()与血小板表面的特异性受体的相互作用与复合物.血小板黏附和单层血小板的形成血小板激活激活受体的表达纤维蛋白原与其他黏附因子结合到受体上介导已经激活的血小板之间的反应血小板与胶原或结合

血小板聚集纤维蛋白原与邻近的血小板上的受体结合确保多余的血小板黏附到单层血小板上.形成三维的血小板聚集.导致不可逆的血小板聚集.血小板产生的炎症调节因子1.P,.2001;103:1718–20.2.P.

2001;103:1772–7.3..1998;97:108–12.4.A.

2001;12:74–82.5.L,P.NY2001;947:167–79.转化生长因子-ß5刺激平滑肌细胞生物合成一氧化氮()3作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞154(40配体)1,4调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能2影响巨噬细胞粘附于内皮细胞血小板第4因子4介导抵抗力的内皮细胞捕获单核细胞血小板血小板源生长因子()1诱导平滑肌细胞增殖血栓反应蛋白（）1与细胞表面受体相互作用抗血小板治疗静息状态的血小板被激活的血小板抗血小板药物药物作用环节第一代阿司匹林环氧酶抑制剂临床应用活化抑制剂临床应用第二代受体抑制剂临床应用第三代1（胶原）受体抑制剂动物实验2,6B4“”抑制剂动物实验82D6A3“胶原”抑制剂动物实验阿司匹林历史简介阿司匹林的诞生阿司匹林总体介绍抗栓作用机理阿司匹林药代动力学特点阿司匹林抗栓作用的适应证阿司匹林的不良反应阿司匹林的抵抗问题阿司匹林预防血管事件的试验结果阿司匹林在国内外冠心病相关指南中的基石地位大约公元前400年，建议，在妇女分娩时可用柳树叶汁（富含水杨苷）来止痛阿司匹林的诞生（1）C.2001;1:132-371897年，德国拜耳实验室的为了解除父亲的严重关节炎和对水杨酸的不耐受，合成了一种稳定的水杨酸剂型，命名为即阿司匹林，并于1899年申请了专利，该产品投放市场后获得巨大成功。拜耳开创了现代制药企业的先河。阿司匹林的诞生（3）C.2001;1:132-37我国医药科学奠基人之一、中国生命科学之父林可胜也较早地进行了机理研究。林可胜实验室设计和进行了第一个有效区分外周和中枢镇痛的实验，并证明阿司匹林是在外周发挥镇痛作用的。这些实验被英国科学家维恩爵士(R)称为阿司匹林研究的经典工作，而维恩本人是因为研究阿司匹林镇痛机理而获得1982年的诺贝尔奖阿司匹林的新纪元阿司匹林作用机理的发现1982年诺贝尔医学奖获得者英国药理学家R.阿司匹林的新纪元1974年，一项随机对照研究报告阿司匹林可以预防血管事件,发表于英国医学杂志（)。这是第一份有关阿司匹林在心血管疾病应用的科学文献；

1983年开始出现文献报道,阿司匹林可降低心血管事件的发生。,.A.1974436-40阿司匹林的新纪元1985年，美国卫生与民众服务部部长玛格丽特.赫克勒,手持一瓶阿司匹灵宣布:每天服用一片阿司匹灵,有助于预防第二次心梗发作。=,2=A2,=..J.1996;101:199-209.胶原

凝血酶

22磷酸二酯酶(纤维蛋白原受体)GPIIb/IIIa激活氯吡格雷盐酸噻氯匹定阿司匹林双嘧达莫作用机制受体阻滞剂血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原血栓素A2纤维蛋白结合位点凝血酶血小板阿司匹林作用机理阿司匹林阿司匹林

在心血管疾病防治中的地位阿司匹林

在心血管疾病防治中的地位可降低高血压患者

心血管事件发生率（研究）0100200300400500突发事件的数量75安慰剂主要的心血管性突发事件心肌梗塞血管性死亡总死亡率心血管性突发事件L,.,.1998;351:1755–630.030.002↓15％↓36％↓5％↓5％N=18,790020406080100120140160180200心血管终点（每1000病人年）

G.2001;357:89–95.心血管性死亡心血管事件0.0490.0141004,495阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡（研究）阿司匹林降低健康人群心梗的发生（研究）心血管终点（每1000病人年）阿司匹林安慰剂0.000010.007p<0.00001’.NJ1989;321:129–35.050100150200250总心梗致死性心梗非致死性心梗32522,071163/11,037

(1.48)降低总心梗危险达44%266/11,034

(2.41)冠心病风险安慰剂阿司匹林325’：阿司匹林降低糖尿病患者发生心梗的危险性（研究）1992;266:1292司匹林650安慰剂15.3%13.0%15%发生心肌梗死的危险性（％）阿司匹林组心梗危险性3,711(糖尿病患者)0.05

阿司匹林降低糖尿病患者到达一级终点的危险性（研究）NJ.1989;321:129-135246810；0.39:0.60阿司匹林安慰剂阿司匹林安慰剂到达一级终点的危险性％糖尿病组非糖尿病组1.2%2.0%4.0%10.1%对高危人群发生心脑血管事件的绝对效益010403020每治疗1000例患者避免的事件数人群：急性其他高危因素既往卒中患者急性卒中P<0.00010.0009P<0.0001P<0.0001P<0.0001既往’.2002;324:71-86试验.

糖尿病患者数量51265333711150110313753一级或二级预防212111研究年限未报道553.83.7,中途停止终点死亡,或卒中严重血管事件血管死亡,卒中阿司匹林剂量未报道32565075日100日.

阿司匹林15.7%4.0%9.1%2.3/8.9(每1000例)3.91.6%安慰剂16.7%10.1%12.3%3.6/10.5(每1000例)4.32.7%7%比例下降0.390.720.64/0.85(每1000例)0.9/0.59P值未报道未报道0.0380.002/0.03(每1000例)未报道发生事件患者数美国医师健康研究（)的糖尿病亚组分析显示在一级预防中，阿司匹林（325)与安慰剂相比，使心肌梗死率从15%降低到4%。糖尿病亚组分析显示，用阿司匹林后心血管事件件显著下降。380例12例39例137例每10000例心血管事件出血性卒中缺血性卒中心肌梗死每10000例每10000例每10000例阿司匹林对糖尿病患者潜在的抗动脉硬化作用阿司匹林对糖代谢的影响(多器官)糖异生活性氧簇活性氧簇研究表明,阿司匹林81-325毫克降低炎性标记物水平,包括6,1b,基质金属蛋白酶,单核细胞趋化蛋白-1,巨噬细胞集落刺激因子改善粥样硬化血管内皮功能减缓粥样硬化(通过)进展阿司匹林的抗糖尿病作用阿司匹林的抗炎作用可有益于降低血糖水平抑制剂能提高血糖诱导的胰岛素释放,提高2型糖尿病患者的糖耐量依赖脂肪酸激活的丝氨酸激酶β在组织炎症中占有重要地位β的失活可以抑制骨骼肌中胰岛素抵抗的发展

高剂量阿司匹林可以抑制β,可以逆转啮齿动物的高糖血症、高胰岛素血症、高脂血症在人类，高剂量阿司匹林（7g)可以使血糖降低25%，总胆固醇和降低15%，甘油三脂下降50%，胰岛素清除率下降30%，体重无明显变化治疗2型糖尿病：阿司匹林类药物可能有效来源：美国临床内分泌学会第13届年会上波士