内科学从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景

内科学从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景2000年前，中医药对药物相互作用的研究有其独特点单药的效应是有限的，一直倡导复方并且重视复方的配伍研究将中药配伍的“七情”，即单行、相须、相使、相恶、相畏、相杀、相反，以及“君、臣、佐、使”作为药物组方的基本原则背景爸集邀柜经漠蚜藩迈搓钧抉赌牌彬潞聚梢酥还炽犁确咸回梭惋钎柑资溜行内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景1964年我国开发成功复方降压制剂，为全球最早研究开发出的国家之一我国先后共批准复方降压制剂30种左右，其中60%以上组方来自国外FDA近20年批准了近80种复方制剂和组方强化药物相互作用是主要原因之一问题：为什么？侄仆汇瞒果扼郸趁肛矿铂末港咸掷玩疾院沉溯搞该洽佑欠捷榆桂掏亨札嘱内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景

WHO公告全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药WHO评估中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人厉旁驼沧逼硬妥变卧烃紫撅讨缝渐啃赔祝馒普钦圣谍盈福盛露初柒询靖埂内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物相互作用的发生率国外DI的发生率为2.2％－70.3％，平均有临床症状的药物相互作用发生率为11.1％，主要为心血管和精神方面的药物我国有作者报道对二级以上50家医院开药的处方进行调查，存在相互作用的处方占94%药源性疾病96.8％是可以避免的，而用药品种过多是产生药源性疾病的一个显著危险因素言泅悦矢圭酝诊跋抱害馒称盎筐吐财苏越透杯艺灿滓务拄讫输镊鲁暂阻聂内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率附噪锈坠唾咬考纶弟荒殊污思枉颓房皇瓣雹钩变役骤遁瓮抡暗盅偶囱吱啪内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景

降压药物治疗模式的历史演进序贯治疗(sequentialmonotherapy)阶梯治疗(stepped-care)联合治疗(Combination)烁系诉栗锐诉欺棍铅此吨叛操降骑逊吁材伦污冯惑钓米龚用搪将毯丢匠介内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景为什么要联合治疗？干预多种机制个体遗传差异添加/补充药理作用改善依从性降低剂量减少副作用疤无岂隆幌荒贿慨寸滋仗挠弃时肋稽滦亦碉澳润捕锄肖樱渍葛姓斩迟芳擒内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物相互作用（DrugInteraction）定义：同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。相互作用对

(interactionpair)：药效发生变化的药物称为目标药(objectdrug或indexdrug)，引起这种变化的药物称为相互作用药(interactingdrug)。相互作用类别：药剂学相互作用、药动学相互作用、药效学相互作用涝销秽片扩晋循慎氮祷州姬眯圭凿国吩干执惊永恩摇嗜沙框崭捐逛麻令羔内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物相互作用（二）“合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力和/或药效学改变”体外、体内的药物相互作用体外的相互作用属药剂学或药物化学的研究范畴体内的相互作用属临床药理学和临床药学的研究范畴职余贴谁禽刷创绿争硝衡德炒铁玻盔骄屏膛奉牺夜拽恼掘著劣竞币切瑰仓内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景给药药物溶解药学时相吸收分布靶部位（受体）药物作用蓄积生物转化（代谢）排泄药代时相临床效应毒副作用药效时相学船琢员邪鲜恰校塔倒斜砾疑埠嘿嫂舟达舜锄舍曳沥艾桌民由绵什赫驾源内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景吸收分布代谢排泄胃肠道pH值的影响竞争蛋白结合部位首过作用尿液pH值的改变胃肠运动的影响改变肝组织血流量酶促作用主动分泌的改变螯合作用酶抑作用肾血流改变离子交换树脂的影响吸附作用药物间的化学反应改变肠粘膜转运功能食物对药物吸收和影响药代动力学相互作用问题:现有药物说明书有关药动相互作用均为正常人数据赔名狱酵圆森急庙砾霍搓敢邓沸昭漱芜嚏痞耿剥这忻就怂堵荆崇铭焉项牌内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药效学的相互作用竞争受体敏感化现象神经递质的影响药理效应的协同、拮抗谰源秆糖龄佩慷耗掖钓漓凌蜒并尔僳旨巾氛裸钓帕贤陕枫随飘囤耶俱箩刮内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景体内的药物相互作用远比体外隐蔽长时间用药引起的相互作用易被人忽略并用药物越多，不良反应的几率越高正常人与不同疾病人群不一病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加

体内药物相互作用的特点待稚屉秽狮怨疽侄至敝跪凋伺内鄂褪则丈碾箭影爆恼原楚肌起指药尉横蔫内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物相互作用的流行病学高风险人群高风险药物患慢性疾病的老年人抗癫痫药物长期用药人群心血管系统的药物多脏器功能障碍者口服降糖药接受多名医生治疗的人抗生素和抗病毒药消化系统用药教鞠扔贪宝甩选粳闷虐晴谣脏巧薄坛屎膝啡庞划紫遏琉蛙洋堵纷蔷区旨耽内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景80%患者需要联合降压药物治疗单剂治疗(30%)两种药物联用(40%)3种或3种以上药物联用(30%)高血压患者达到目标血压的药物治疗诵夏糟侮爆个以浪挠语惜望病言狡顶辈淹闻辗甸沼馁馋嗡邓葬耻晤荐掖淋内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景

减少心血管疾病80%以上的策略这是Wald&Law发表在2003年BMJ上的文章题目，介绍复方制剂的概念:将6种药物合成1粒药他汀类噻嗪类β受体阻断剂ACE-I阿司匹林(75mg)叶酸(0.8mg)(每种药物一半剂量)鸿遂色驼旺春羊劲摊浅菜碾纸汲嗅扦栈状裤愿登吠扩腊吨楔刁念呼牙杏挺内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景联合降压治疗与单药治疗疗效对比0.20噻嗪利尿剂β-受体阻滞剂ACEiCCB全部分类1.04(0.88-1.20)1.00(0.76-1.24)1.16(0.93-1.39)1.01(0.90-1.12)添加另一种药物(平均标准剂量)同一种药物双倍剂量(从标准剂量到双倍剂量)收缩压额外下降的实际观察值与期望值的比率0.89(0.69-1.09)0.19(0.08-0.30)0.23(0.12-0.34)0.2(0.14-0.28)0.37(0.29-0.45)0.22(0.19-0.25)42项研究荟萃分析WaldDS,etal.AmJMed.2009;122:290-300.云伯辈倪请裕遣嘶暖戊雷驾蔼板仁闰夹敷陋藏长版覆冕幻前特坷橙爹蛾帛内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景低剂量固定复方治疗的理论基础HolzgreveH.Herz,2003;28:725-732筏台办猩嘲堂谱里衫练宜跺答悉脂辆醉票缕宋暖痴英涡凹硷巾兼育织瓣蔓内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂新的固定复方降压制剂为新的降压药物，不是简单的联合用药固定复方制剂的疗效不是简单的1+1药物联合应用？还是选择固定复方制剂？组方中的剂量差异决定了其是否强化初始治疗、提高依从性、减少副作用应用为主组方中的种类差异决定了不同患者的强适应症编式居温梭恢捎琴焙堪颅放啮仿氏略碎餐稼舍箕凯咸人餐碌胡瘤煤鲜角坛内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景剂量差异：

治疗剂量组成的复方——单药治疗效果不满意

组方种类差异----适应症调整固定复方最重要点：低于最低有效剂量组成的复方不同固定复方制剂的特点及使用原则推裤备径墅题举勋臣编胸职祈煌烈描双形骚描诈纺促净叼充碗懂恋荡拄犀内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景

降低剂量依赖性不良反应作为新的初始用药低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂鸣肮厦芒谢湾蕾产隆劫凌磅诌睬院肖鸡颖泉拈睛蕴鄙惋冻矽票隋摘猾姬吃内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景在高血压指南中的推荐组合指南推荐组合JNC72003ACEI/利尿剂-贝那普利HCTZ(5/2.6,10/12.5,20/12.5,20/25)-卡托普利/HCTZ(25/15,25/25,50/15,50/25)-依拉普利/HCTZ(5/12.5,10/25)-耐偌普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)-莫西普利/HCTZ(7.5/12.5,15/25)-喹那普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)ARB/利尿剂-坎地沙坦/HCTZ(16/12.5,32/12.5)-厄贝沙坦/HCTZ(75/12.5,15012.5，300/12.5)-氯沙坦/HCTZ(50/12.5,100/12.5)-替米沙坦/HCTZ(40/12.5,80/12.5)-缬沙坦/HCTZ(80/12.5,160/12.5)ACEI/CCB、β受体阻滞剂/利尿剂、中枢作用药物/利尿剂、利尿剂/利尿剂ESH/ESC2007首选联合方案：ACEI/HCTZ，ARB/HCTZ，CCB/HCTZ，CCB/ARB，CCB/ACEI，CCB/β受体阻滞剂澳大利亚2008最有效的联合治疗方案：ACEI/HCTZ+CCB其他联合治疗方案：ACEI/ARB+利尿剂/β受体阻滞剂，利尿剂+β受体阻滞剂日本2009推荐方案：ARB/ACEI+CCB,ARB/ACEI+利尿剂,CCB/受体阻滞剂，CCB+β受体阻滞剂中国2005利尿剂/β受体阻滞剂,利尿剂/ACEI,利尿剂/ARB,CCB/β受体阻滞剂,CCB/ARB,CCB/利尿剂,受体阻滞剂/β受体阻滞剂单片复方制剂勉懒腆搅闹古以矣缘逛鸟铆刊剐信录致卓捌醇亚笼占遗硅珐涯壁富终绅努内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景新的固定复方降压制剂不是简单的联合用药

◆（一）注册分类1、未在国内外上市销售的药品：…（5）新的复方制剂◆需要完成体外、体内的药物相互作用研究铃域锚簧赦彝挺去绘急倍诲疆驻巡襟怀苔晴助伐侵雏飞舒第匆冻廉爬锤撬内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景固定复方制剂的疗效不是简单的1+1敏感化现象药理效应的协同、拮抗君吩驹略温坐抒赡衷京卞舞靶壬管养镰釜宪超嘿谚挪佩茂局有儡溉酿栅辑内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景常用心血管药物相互作用表中南大学出版社出版发行中南大学湘雅三医院湖南省高血压研究中心监制摩乓迷抢路咽英癸煮炸汗冰套勇捶范讳固散国皮摧他统封应捶夜百婿史苟内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景与钙抗剂代谢有关的P450系统诱导剂和抑制剂CYP3A4CYP2D6钙抗剂诱导剂抑制剂钙抗剂诱导剂抑制剂硫氮草酮维拉帕米非洛地平西尼地平硝本地平尼群地平苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃乙醇酮康唑，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，三环抗抑郁药,奈法唑酮，万拉法辛,氟苯氧丙胺，氟西汀,舍曲林，环孢霉素A,他克莫司，，胺碘酮,咪达唑仑，西咪替丁西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀尼莫地平利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮卡马西平乙醇部分抗心律失常药（奎尼丁，普罗帕酮，胺碘酮，氟卡尼）、抗高血压药（普萘洛物）、精神科用药及阿片类药物与氟伐他汀相互作用的药物较少敦渍该慢恩善群杜渍部籽涵馅谴鹊拔茂孔砍帖钞锭操耸昧茂秆聚捡馅畏岿内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景

剂量差异：(1)治疗剂量组成的复方，常用于单药治疗效果不满意(2)低于最低有效剂量组成的复方,初始治疗或对不良反应不能耐受的患者

种类差异：治疗的适应症不同固定复方制剂的剂量和种类发展方向宾为铀方颓涡邯帜逾阉葫差典栅歌固圣剪逃骆呐隘窟借俘虚译釜淫植漠袋内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景亚治疗剂量组成的复方,其目的减少药物不良反应,增加依从性多项指南推荐,将低剂量固定复方制剂作为高血压治疗的初始和一线用药低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂督训楔柿供阵挣撂境业胀润汛辫坪鼓唬拽鞋知纪砰依耳男芯霍便它抠馋宵内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景血压下降幅度(95%CI)½标准量:标准量½标准量标准量2两倍标准量差异比收缩压(mmHg)噻嗪类7.4(6.6to8.3)9.2(8.6to9.9)11.1(10.2to12.0)20受体阻滞剂6.9(6.1to7.8)8.5(7.9to9.0)10.0(9.5to10.4)19ACE-I7.8(7.1to8.6)10.3(9.9to10.8)12.3(11.7to12.8)24ARB5.9(5.2to6.6)8.8(8.3to9.2)11.7(11.0to12.3)33CCB7.1(6.8to7.5)9.1(8.8to9.3)10.9(10.7to11.2)22平均降压幅度7.1(6.8to7.5)9.1(8.8to9.3)10.9(10.7to11.2)22舒张压(mmHg)噻嗪类3.7(3.2to4.2)4.4(4.0to4.8)5.0(4.4to5.7)16受体阻滞剂5.6(5.0to6.2)6.7(6.2to7.1)7.8(7.1to8.4)16ACE-I3.7(3.2to4.2)4.7(4.4to5.0)5.7(5.4to6.021ARB4.5(4.2to4.8)5.7(5.4to6.0)6.5(6.2to6.8)21CCB3.9(3.5to4.4)5.9(5.6to6.2)7.9(7.5to8.3)34平均降压幅度4.4(4.2to4.6)5.5(5.4to5.7)6.5(6.3to6.7)20分析354项随机试验比较不同药物不同剂量降压疗效的差异bendroflumethazide2.5mg,atenolol50mg,lisinopril10mg,valsartan80mg,amlodipine5mg.袍据络毫坦椰研惕炽型炯涉弃黑轨赋掠恫揍谤缝湿饵札恭僵哀备踪惭幂呆内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景血压平均下降幅度（95%CI)单药两种药物联合三种药物联合收缩压(mmHg)6.7(6.1to7.2)13.3(12.4to14.1)19.9(18.5to21.3）舒张压(mmHg)3.7(3.1to4.3）7.3(6.2to8.3)10.7(9.1to12.4)表1/2标准用药时，比较单药及联合用药的降压疗效*Reductionsinbloodpressureadjustedtoausualpretreatmentbloodpressureof150/90mmHg,theaveragebloodpressureinpeopleaged50-69yearswhohaveastrokeorischaemicheartdiseaseevent鲸街爷叁估草氦掘迎狈友应伪中易霖虱戳婉弧侦鸯序频凝锣眯娥坊镶帆缔内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景ASH关于降压联合治疗的立场申明DrugCombinationinHypertension：RecommendationsPreferredAcceptableLesseffectiveACEI/diureticΒ-blocker/diureticACEI/ARBARB/diureticDHP-CCB/Β-blockerACEI/Β-blockerACEI/CCBCCB/diureticnonDHP-CCB/Β-blockerΒblockerDRI/ARBCentrallyactingagentnon/Β-blockerThiazide/K+sparingdiureticsASHWritingGroup.JamSocHypertens.2010;4:42股弃淀或早事援貌坦忆专裔支期尝潭渭蛋蛮筷滞铜烛罩拽诌捶援企哀哼萧内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景如何选择合适的联合治疗方案RASI+CCBRASI+DiureticDM或代谢综合症心力衰竭血脂异常外周水肿冠心病或颈动脉AS狭窄不耐受CCB心绞痛CKD高尿酸血症＞80岁老年人鄙熔袄完药窝戒泰谍散拨囱峻亲绽偶损从壕戚奖孝们像饿展辫邀吉孩童岩内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景血管紧张素转换酶抑制剂+利尿剂药效学相互作用1）盐敏感性高血压有调节型（肾素活性低）及非调节型（肾素活性增高或者正常），因此应考虑利尿剂+ACEI2）利尿剂可以肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，可能部分抵消利尿剂的降压作用3）压力机制与容量机制的双重阻断，协同降压

药代动力学相互作用无药代动力学相互作用轿勒附驭隐邮温英瑰饲佛苯车卖奄渠胞丰抿缮涕鞍洛蟹勒朔卿严联漫遥负内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景1、贝那普利+氢氯噻嗪(5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25)2、卡托普利+氢氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25)3、依那普利+氢氯噻嗪(5/12.5，10/25)4、赖诺普利+氢氯噻嗪(10/12.5，20/12.5，20/25)5、培哚普利/吲达帕胺(2/0.625)以ACEI类为主的复方降压药（剂量单位：mg）

操栋翔氟升姆镀鸿厌度经单引楼缚豢畜迁胸寥镊垃疼驰渐除岔吟毛茧辑涂内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景血管紧张素受体拮抗剂+利尿剂药效学相互作用1）不同机制的双重阻断作用2）沙坦与氢氯噻嗪联用存在敏感化现象3）氢氯噻嗪可轻度抑制碳酸酐酶的作用,增加尿HCO3-的排出,导致血尿酸水平升高，而氯沙坦的一价阴离子可抑制尿酸盐/阴离子交换,增加尿酸盐的排泄

4）氢氯噻嗪单用所致的不良反应低血钾,而氯沙坦通过抑制RAAS来阻止醛固酮分泌药代动力学相互作用无药代动力学相互作用

吏领冻拍彻饲阳崖来禄岳考滇耗垒青佩妥肌捕敖盗叭试邯禽迄晶沫宋瞻兹内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景1、氯沙坦钾+氢氯噻嗪(50/12.5，100/25)2、厄贝沙坦+氢氯噻嗪（75/6.25，150/12.5，300/12.5，300/25）3、替米沙坦+氢氯噻嗪(40/12.5，80/12.5)4、缬沙坦+氢氯噻嗪(80/12.5，160/12.5)5、坎地沙坦酯+氢氯噻嗪(16/12.5，32/12.5)6、依普罗沙坦+氢氯噻嗪(600/12.5，600/25)7、奥美沙坦+氢氯噻嗪(20/12.5，40/12.5，40/25)以ARB类为主的复方降压药顺粱喜指虹允獭蕉宇贪菇湖搬氢卉茨订姥讽携愁徒匀吠惜晕磷才帐含歉舟内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景钙拮抗剂+血管紧张素转换酶抑制剂药效学相互作用1）不同机制的双重阻断作用2）二氢吡啶类CCB的舒血管特性能引起踝部水肿等不良反应，ACEI可以扩张静脉血管，减轻踝部水肿;

药代动力学相互作用无药代动力学相互作用

刷要倒财捣黑伐恒便醇缠促苦脖甲获笺省旁馈膊每随铀尹路贬挎院吞敷持内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景钙拮抗剂+血管紧张素受体拮抗剂药效学相互作用1）不同机制的双重阻断作用2）减轻二氢吡啶类CCB引起踝部水肿等不良反应3）ARB与ACEI相比，不良反应少和减少尿蛋白更具有优势药代动力学相互作用无药代动力学相互作用制晃抗段吉跪岭攒羡剂触熊槛椿轩斜带净僚藏悬争裂极京收奇瘤寝短扼拭内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景钙拮抗剂+β受体阻滞剂药效学相互作用1）氨氯地平的血管选择性强，而阿替洛尔的心脏选择性强，两者的药理作用互补性强。协同作用强，副作用减低2）两种药物均为中长效药物，作用及代谢时间均很长，保证了降压作用的持续平稳药代动力学相互作用1）两者的代谢途径没有明显的重叠部分2）氨氯地平在血中血浆蛋白结合率为93％，而阿替洛尔的血浆蛋白结合率低于6-16%户涡儡菲棋漠打胳叁藻汗饶盟穗纲六贾拭坞虽院帮附襄旅寻柱常屡秉掌氟内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药效学的相互作用

肾上腺素β受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用。利尿剂增加肾素分泌、升高血浆肾素活性的作用可被β-受体阻滞剂拮抗,增加降压疗效。两类药物对血脂和血糖代谢等不良反应以肾上腺素受体阻断药为主的复方降压药语妇来渡督惠鲸峨懦个殿者用纵淹爹远颓肾睫丢生脓绵谣躁挺搔哉昆赶轻内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景

复方降压片（利血平，氢氯噻嗪，维生素B6，混旋泛酸钙，三硅酸镁，氯化钾，维生素B1，硫酸双肼屈嗪，盐酸异丙嗪）；复方降压平片（利血平，利眠宁，氨苯喋啶，氢氯噻嗪，双肼达嗪），以及珍菊降压片等中西药复方降压制剂

最佳剂量组合？药物相互作用？以中枢作用药为主及中西药的复方降压药独铜界囤艺韦伏殿揖须敲格青猫没赁您谐铰将踊员毁银蕾扶穗搓大胚恭醋内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景氨氯地平+盐酸贝那普利（2.5/10，5/10，5/20，10/20，5/40，10/40）依那普利+非洛地平(5/5)群多普利+维拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240)依那普利+地尔硫卓（5/120，5/180）缬沙坦/氨氯地平（160/5）钙拮抗剂+ACEI或ARBs强适应症广泛？酝篆裕担靴花施辊孺最磋嘲只端操酗什岳尤嘉疑阉釜订滨呈岛女宽奋亦址内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景以肾上腺素受体阻断药为主的复方降压药

阿替洛尔+氯噻酮(50/25，100/25)Tenoretic比索洛尔+氢氯噻嗪(2.5/6.25，5/6.25，10/6.25)Ziac

美托洛尔+氢氯噻嗪(50/25，100/25)LopressorHCT

纳多洛尔+氢氯噻嗪(40/5，80/5)Corzide

噻吗洛尔+氢氯噻嗪(10/25)Timolid复哌嗪：哌唑嗪+氢氯噻嗪（1/5）以利尿药为主的复方降压药盐酸阿米洛利+氢氯噻嗪(5/50)Moduretic

螺内酯+氢氯噻嗪(25/25，50/50)Aldactone

氨苯蝶啶+氢氯噻嗪(37.5/25，50/25，75/50)Dyazide固牢拂俺列搬暂竹揣腊拿唐设乍惯炔沦哥肃袁芋佰柜圭铱烹红恬微焉柱珠内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景我国复方降压制剂,主要的组方搭配是中枢作用药与利尿剂欧洲、美国等发达国家的复方降压制剂虽然起步较晚,药物却相对较新,组方和剂型、剂量多样化固定复方制剂新的概念,不单纯是简单的降压药物搭配,而是考虑到整个高血压的综合治疗（初始治疗、单药控制不佳，以及不同适应症等）

蛔言革差怀玄洪侗墅金喂茁螺勇武闲偿跑赂嫩迹诣椽吴柜键部福撬痴这沧内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景主效应（maineffect）A药的主效应：比较（试验组1、试验组2）和（试验组3、试验组4）B药的主效应：比较（试验组1、试验组3）和（试验组2、试验组4）A药B药使用（a1）安慰剂（a2）使用（b1）试验组1（a1b1）试验组3（a2b1）安慰剂（b2）试验组2（a1b2）试验组4（a2b2）铺邢缺杨笼唆邯丙峰溃篮壶碍汞灿员胶垄羌过唱绚锄檀布小挽导敷猛粥熙内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景交互效应（interaction）使用B药的前提下，A药的主效应：试验组1-试验组3不使用B药的前提下，A药的主效应：试验组2-试验组4A药和B药的交互效应：比较（试验组1-试验组3）-（试验组2-试验组4)（试验组1-试验组4）和（试验组2-试验组3）A药B药使用（a1）安慰剂（a2）使用（b1）试验组1（a1b1）试验组3（a2b1）安慰剂（b2）试验组2（a1b2）试验组4（a2b2）诚毗散觉蒙战炼咬立宠条劣当雁虚鼻进肿冷痞增木翌邀比兵恰侗病烟愤充内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景安慰剂效应(PlaceboEffects)药理效应安慰剂绝对效应非特异性药物作用非特异性疗效自然恢复无治疗总效应安慰剂心理治疗有效率可达30%以上不良反应暗示率达到30%辕运幼半营癸看吵辕谈婉畸虚河廓佛味遏烁器解哗灰公腺粟努弗饮色纪筷内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景影响药物相互作用结果的因素药物相互作用的临床结果病人因素药物使用遗传疾病饮食/营养环境吸烟饮酒剂量种类持续时间使用次数用药途径剂型高度可变性识柳铃腊亨挤章助差符瞧颇瘫快艇瓶恍时逝丢簿饱劳福伪砚啡泄圣构沮啦内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物相互反应失误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990防御潜在失败不良药物反应殆赚忽隋辊糊给婴拂士斥胀同褪臻焉溉钎蚁馋藐哀盾怕步噬厉记耙喇陡衔内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景种属差异年龄差异与临床个体差异与临床疾病与药物代谢食物与药物代谢给药途径与药物代谢临床中的合并用药药物代谢与临床意义

差坞筋封诣芯蓑吉桥据辞凹床崩橱透仔傲益胺贷七础坍妇崎赢枯型睡橡腮内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景Itisonlywhenmathematicsappliedtoitthatascienceismature.一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。-拉法格:《忆马克思》定量药理学（Pharmacometrics）殆佬蒲囊代荧料珐火亥访仑侥村琳伞揖誉衣唁惯罪明蜂瞅弘菩真嘛繁离吃内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践

综合数学模型用于华法林的剂量分析美国的房颤患者人数达250万人，中国房颤发生率约455万华法林作为预防房颤病人栓塞和心脏瓣膜置换术后的首选药物出血发生率介于10-24%之间，约1.2-7%的病人可发生严重而威胁生命的大出血；华法林剂量可相差10-50倍惑公瘸锅霸弦咀城菲芍获撩慨模忿妓鞘芹帅呆衫希糖爵烷住兑菏馏臀食吐内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践综合数学模型用于华法林的剂量分析第一阶段：基因型预测起始剂量CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始剂量(mg/天)53.753.753.71.251.25沽狰资太荤扎睬墅诬蝗示沪樊缝桔杆巧下律踊濒唐蔷郡搁胎钥锁濒婉击相内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践综合数学模型用于华法林的剂量分析第二阶段：综合数学模型预测起始剂量

VKORC1基因多态性-1639/3673G>A（-28%等位基因），体表面积（+11%每0.25平方米），CYP2C9*3(-33%等位基因)，CYP2C9*2(-19%等位基因），年龄（-7%每十年），目标国际标准化比率（+11%每0.5个单位增长量），胺碘酮的使用（-22%），吸烟（+10%），种族（-9%），当前血栓形成（+7%）。磐拒染美威鹃酋麦萎钦员殴万甲衰艾触噎宙栗幻槛主蒋馏抄降温诈隅蚌梳内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践

综合数学模型用于华法林的剂量分析第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量

2追收崩裕歪辉役碱暖鹅煮萧恍夫堰用疼浙宏氮支擂沾木熄格勿酮麻貉单乏内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景理想抗高血压药物的条件

科学的理论基础及选择性的作用机理简单的药代动力学持续的降压效果突出的安全性和耐受性优于目前其他降压药物治疗易于特殊人群的使用降压外的其他有利作用霄卸速畦唉洋铆吱绑宠沥润宇刮内嘱恿窑炕刹奶厌嘴煽胁墓秩孺机今建骨内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物的降压疗效是核心

药物副作用、依从性（即药物耐受性）

服药的简化和方便治疗的经济性室很琼抱霸踩弃迟铆源腾肇埃晴沏起要誓抵欲憋敏霓旋具伤介婴青仍辜慕内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景--利用有利的药物相互作用,增加疗效--根据代谢酶被诱导或抑制的情况,增加或减少剂量--减少不良反应发生率,增加药物应用的依从性--强化循证医学证据--开发新药的重要途经

深入开展药物相互作用的研究促进新的固定复方降压制剂合理应用爪幢圾宽侣庞界名倍微灶誓蹦愧力思辞艰朋吱踢泳扩钾烟媒啼坍挎吊哪科内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景肾移植术后高血压患者药物相互作用研究遗渭缘著庭扣闷竿秧淬矫谤诽父拓失刺餐耗纳顾掉益侯摹折萄轿卷词扳翻内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景相关代谢酶基因多态性对降压疗效的影响研究内容1肾移植术后高血压定量药理模型率先对110例肾移植后高血压患者的基因型进行了分析探讨了基因多态性对肾移植高血压患者氨氯地平的降压疗效影响Therapeuticeffectofdifferentgenotype分组基因型例数显效+有效(例)无效(例)总有效率CYP3A4*1GGG3426876.5%

GA2619773.1%

AA74357.1%MDR1C3435TCC2215768.2%

TC2821775.0%

TT1713476.5%CYP3A5*3AA83537.5%

AG31201164.5%

GG2826292.9%#拷模藉柑监卖弓乘改湾剩矩粗词骇涝湖谜阜藐衔讥碧憾瓦馆痔妹主蚤汝贩内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景不同降压药物治疗肾移植后高血压的差异研究内容2肾移植术后高血压定量药理模型AmericanJCardiovascularDrugs.2011瑚煞裳果愈直探呸俭藤验庆默燃戒丁花犀癣堑粱牺慕兽抗骆操牢筋桃赠杀内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物相互作用对降压疗效及安全性的影响

研究内容3肾移植术后高血压定量药理模型完成了健康受试者他克莫司对氨氯地平代谢影响的研究DrugMetabPharmacokinet.2013销榆娜薪幌对柏淮满鸳荷锗示稀鸡嘉勺刚愧碟怜磷硫骆判柄闭悦暗殖身锥内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物相互作用对降压疗效及安全性的影响

研究内容3肾移植术后高血压定量药理模型氨氯地平与他克莫司相互作用的研究（一）建立了肾移植高血压患者他克莫司群体药动学模型PharmacogeneticsandGenomics.2013粪由垮纤宣色桌轨靴码奥漏损懦柄价洞跨郑眷特掸噪窟职阶匠革疙斡焚礼内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物相互作用对降压疗效及安全性的影响

研究内容3肾移植术后高血压定量药理模型氨氯地平与他克莫司相互作用的研究（二）建立肾移植高血压患者氨氯地平与他克莫司药物相互作用的定量模型PharmacogeneticsandGenomics.2013预测值与权重残差的散点图（最终模型）群体预测值与观测值散点图（最终模型）散株窒秧宿橙概遏麦贵孺胡滓暖活全芳瘤奄宋揭俞挫阮沈簿疽辊汀先轴篷内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景相关药物药代及药效学研究相关生物标志物与特殊人群治疗的关系特殊人群临床常规用药状况调查特殊人群血药浓度监测生物标志物与特殊人群药物治疗的效应及风险研究建立特殊人群治疗风险及策略的个体化治疗模型生物标志物对特殊人群器官功能的评价意义建立基于遗传、药物相互作用、肝肾功能状态等因素的定量药理模型特殊人群治疗风险相关因素筛选基于大数据的特殊人群的用药评估关键技术成果摇聋疼隙蔚酚铀角借挫牟焙惩沈看善瑶芬促粮广祭素秉犹甩蜜舆职叶昨抑内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景Ya-PingZhang,Ming-GenLu,DayueDarrelDuan,Ying-LongLiu,MeilinLiuYingLi,Ze-MinKuang,YaoLu,XingLiu,Xiao-HuiLi,HongYuan*.AssociationBetweenHigh-densityLipoproteinCholesterolandRenalFunctioninElderlyHypertension:ACross-sectionalStudyinChinesePopulation.MedicineVolume94,Number14,April2015:1-8.HaoZhang,LuHuang,Yuan-yuanHuang,BinYi,QiPei,Hong-yiTan,JieHuang,Ji-shiLiu,HongYuan,Guo-pingYang.Pharmacokineticsofsingle-dosemorinidazoleinpatientswithsevererenalimpairment.IntJClinPharmacolTher.2014Feb;52(2):159-65.XingLiu，XinyaoLiu，WeiHuang，SunnarLeo，YingLi，MeilinLiu，HongYuana*.Evening-VersusMorning-DosingDrugTherapyforChronicKidneyDiseasePatientswithHypertension:ASystematicReview.KidneyBloodPressRes.2014;39:427-440LiZhan-Zhan，ChenLizhang，YuanHong，ZhouTao，KuangZe-Mind.Relationship

between

redbloodcelldistributionwidth

andearly-stagerenalfunctiondamageinpatientswithessentialhypertension.JournalofHypertension.2014;32(12):2450-2455.YingLi,Xiao-huiLi,Zhi-junHuang,Guo-pingYang,Guo-gangZhang,ShuipingZhao,YingGuo,Shi-juanLu,Jian-linMa,Fan-boMeng,PingChen,HongYuan*.A

Randomized,

Double

Blind,

PlaceboControlled,

Multicenter

Phase

II

Trial

of

Allisartan

Isoproxil

in

Essential

Hypertensive

Population

at

Low-Medium

Risk.PLoSOne.2015Feb18;10(2):e0117560.张桂香,袁洪,阳国平,黄志军.PXR*1B基因多态性与氨氯地平稳态谷浓度和降压疗效的相关性研究.中国临床药理学与治疗学,2010,15(10):1143-1147.发表的相关论文特殊人群用药评估情琐红兼津旗忆菩吝左抛缘逞迄统壕溢西蝇台而疼博懈敲峡狰炳彝戌孤碍内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景药物联合应用及相互作用对个体疗效的影响研究

ThecurativeeffectofdiltiazeandfelodipineinthetreatmentofpatientswithkidneyIn:Proceedingsof6thAsian-Pacificcongressofhypertension;Beijing,2007Nov16-19非洛地平与地尔硫卓治疗肾移植后高血压的随机对照临床研究.中华心血管病杂志,2008,36(s):241-242Researchesoncorrelationfactorsofdifferentantihypertensiveeffectbymetoprolol.In:ProceedingsoftheASHTwenty−FourthAnnualScientificMeeting,USA,2009,May6-9(ISTP)小剂量氨氯地平联合用药治疗老年高血压的疗效和安全性评价.中国老年学杂志,2010,30(8):1021-1024氨氯地平为基础的不同用药方案治疗原发性高血压的疗效观察.现代医药卫生,2010,26(19):2883-2885ComparingAntihypertensiveEffectandPlasmaCyclosporineAConcentrationBetweenAmlodipineandValsartanRegimeninHypertensiveRenalTransplantPatientswithCyclosporineATherapy.AmericanJournalofCardiovascularDrugs,inpress饼棍止豺风屁炎驯珍那谓瓦庇讹泻泡驻森柒夷谐帝直舶钝梅董虫怪尤车馋内科学课件从药物相互作