孕期母子安康叶酸基因监测

孕期母子安康叶酸基因监测优生优育

减少产妇抑郁症降低流产率促进胎儿智力发育优生优育的三大目标2021/4/272是否有流产风险？胎儿机体和心智发育是否正常？是否发生孕期或产后抑郁症？

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23孕期母子安康的三大危险因素2021/4/273是否有流产风险？约有20%的怀孕会因流产而终止。流产比例随孕妇年龄而增加，24岁以下的妇女，流产率为9.5%；30岁以上的妇女，流产率为11%；40岁以上的妇女，流产率为33%；44岁以上的妇女，流产率则高达53%。主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸、胚胎血供不足、自身免疫因素、遗传因素等。2021/4/274胎儿机体和心智发育是否正常？约5.4%的儿童弱智。其中，智商在70以下（智力减低）的，占3%，智商在70~79（临界智力）的，占8%。主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸、甲状腺功能减低、遗传因素等。2021/4/275是否发生孕期或产后抑郁症？约15%~40%的孕产妇发生孕期和产后抑郁症。主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸、甲状腺功能减低等。2021/4/276一、叶酸代谢酶MTHFR基因异常

与流产及胎儿智力发育2021/4/277保胎用叶酸，叶酸要起效，基因是前提叶酸本身没有治疗作用，需经过体内转化为活性体才有促进胎儿神经生长、抗抑郁等作用。约30%的中国孕妇由于遗传因素导致无法正常利用叶酸，服用叶酸无效，导致胎儿智力发育不良。约40%的中国孕妇由于基因部分突变，服用叶酸效果不理想。叶酸利用障碍的妇女易患乳腺癌。CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2009Apr;18(4):1101-11102021/4/2782021/4/279亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）MTHFR是叶酸代谢的关键酶，催化5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。人类MTHFR基因位于染色体1p36.3，其基因主要存在两种多态类型，分别为677C/T和1298A/C基因突变

。MTHFR基因667位碱基C被T置换，导致编码MTHFR蛋白叶酸结合区域222位由丙氨酸替换为缬氨酸，MTHFR基因1298位A替换为C突变导致谷氨酰胺被丙氨酸取代。2021/4/2710MTHFR677基因突变与酶活性MTHFR677基因突变与酶活性2021/4/2711MTHFR1298基因突变与酶活性PLoSONE8(3):e57917.2021/4/2712根据677和1298基因突变，综合判断MTHFR酶活性2021/4/2713MTHFR677C/T与流产风险677T基因型，是发生习惯性流产以及胎儿神经管发育异常的高危因素。ArchGynecolObstet(2013)288:1171–1177

2021/4/2714MTHFR1298C基因也是习惯性流产的高危因素，有62.79%的习惯性流产，与MTHFR1298基因从A变为C相关。MTHFR1298CC基因型孕妇，流产风险增加2.23倍。

ArchGynecolObstet(2013)288:1171–1177

MTHFR1298A/C与流产风险2021/4/2715MTHFR677C/T和1298A/C综合判断流产风险ArchGynecolObstet(2013)288:1171–1177

677TT与1298CC基因型，酶活性最低，流产风险最高2021/4/2716

当患者是MTHFR677TT基因型时，即使将普通叶酸的服药剂量从每天100μg，提高到每天4000μg，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平。AmJClinNutr2011;93:1365–72对于MTHFR基因突变者每天服用叶酸片（400μg/片，一天一片），无效；叶酸剂量增加40倍，也无效。2021/4/2717MTHFR677C/T和1298A/C判断胎儿神经及心理发育不良的风险BayleyMentalDevelopmentIndexat24moofage(MDI-24)（24个月儿童Bayley心理发展指数），是评价3岁以下婴幼儿总体能力的金标准。它评估全面的神经发育状况，包括语言与视觉机能，解决问题的能力（智力指数MDI）和精细与粗大运动机能（运动发育指数PDI）。2021/4/2718若孕妇为MTHFR677C和1298A基因型，新生儿MDI-24的评分为93.3±1.2；而基因型为MTHFR677T和1298A的孕妇，其所生的孩子的MDI-24评分则仅为89.9±0.8，发育滞后。

AmJClinNutr.2010;92:226–342021/4/2719Mthfr与孕产妇抑郁症有关2021/4/2720女性，有MTHFR677TT基因型者，抑郁风险更高2021/4/2721孕妇，有MTHFR677基因型者，在妊娠第3-6个月，抑郁评分更高2021/4/2722二、胚胎血供PAI-1基因异常与流产2021/4/2723胚胎供血异常，也会导致流产胚胎的正常发育，依赖于充分的血液供应。纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是血浆纤溶系统的主要抑制物，导致纤溶活性降低，体内凝血-纤溶系统失去平衡，造成血栓形成，从而使得胚胎供血不足，导致自然怀孕流产，也会导致体外受精的受精卵着床失败。PAI-1基因启动子区在转录开始部位上游的675bp处，插入（缺失）一个碱基G，形成一种4G/5G基因多态性。

4G/5G多态性与血浆PAI-1活性有密切相关性，4G等位基因会导致血浆PAI-1升高。2021/4/2724PAI-1基因与流产风险PAI-1正常基因型（Normal）为5G/5G；发生一个基因突变（Heterozygote），为5G/4G，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的3~4倍；发生两个基因突变（Homozygote），为4G/4G，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的44~55倍。2021/4/2725JAssistReprodGenet(2014)31:121–124与正常人群（Control）的比较，PAI-1基因型在发生过不同次数习惯性流产（RM）及体外受精不着床（IF）的人群中（Case）的分布频率2021/4/2726PAI-1基因突变，发生习惯性流产（RM）及体外受精不着床（IF）的风险，是正常人的40-50倍JAssistReprodGenet(2014)31:121–1242021/4/2727三、孕妇甲状腺功能减低与胎儿智商2021/4/2728孕妇甲状腺功能减低，会导致新生儿智商减低甲状腺功能减低的孕妇约占2%~3%。约10%的中国孕妇发生妊娠甲状腺功能减低。孕妇甲状腺功能减低，会导致胎儿大脑发育迟滞，从而导致新生儿成年后心智发育异常。孕妇甲状腺功能减低，其生出的孩子，与甲状腺功能正常的孕妇生出的孩子相比，智商减低4分。甲状腺功能减低孕妇，若未给予甲状腺素治疗，其生出的孩子，与正常孕妇相比，智商则减低7分，有19%的孩子智力评分仅为85分或更低（弱智）

。

NEnglJMed，1999，341:549-555；ClinicalEndocrinology,35,41-46.ClinicalEndocrinology&Metabolism,18,225–248；Thyroid,doi:10.1089/thy.2013.0215.2021/4/2729如何筛查危险因素？检测流产风险基因

MTHFR677C/T、MTHFR1298A/C和PAI-14G/5G检查孕妇甲状腺功能其他检查如自身免疫性疾病检查，胎儿先天性甲状腺功能减低等，发病率极低，仅为五千分之一。2021/4/2730不明原因的习惯性流产，父亲也该查风险基因胎儿携带的流产风险基因MTHFR，可从父母双方获得，当出现不明原因的习惯性流产时，也应该筛查父亲的流产风险基因：MTHFR677和MTHFR1298等

2021/4/2731四、孕妇危险因素的干预2021/4/2732MTHFR基因异常的干预服用5-甲基四氢叶酸。服用含有叶酸、维生素B12和天然甲状腺素原的孕妇营养补充剂。2021/4/2733可直接补充叶酸的活性代谢物，激活随后的甲基化途径，保护胎儿神经、心智发育正常。减少孕产妇抑郁症和乳腺癌的风险。2021/4/2734甲状腺功能减低的干预可使用相应的药物，如口服甲状腺素片等。服用富含有机碘及天然甲状腺素原，能在机体内快速形成二碘酪氨酸，两个二碘酪氨酸能快速结合，成为四碘甲腺原氨酸，即T4，从而快速弥补T4缺乏。2021/4/2735PAI-1基因异常的干预

无论MTHFR基因异常，或PAI-1基因异常，采用改善血供的药物，都有助于预防血供