喹诺酮类抗菌药

喹诺酮类抗菌药喹诺酮类药物的作用机制2021/4/272喹诺酮类药物药效团示意图2021/4/273概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。2021/4/274发展概况与分代

分代代表药第一代(1963-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin）(新型氟喹诺酮类)

分代代表药第一代(1963-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin）(新型氟喹诺酮类)2021/4/275各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染

(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)2021/4/276喹诺酮类药物分类

化学结构①萘啶酸类②噌啉羧酸类③吡啶并嘧啶羧酸④喹啉羧酸类2021/4/277喹诺酮类药物分类

抗菌活性抗G-（1962-1969年）：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸

--抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短抗G+（1970-1977年）：西诺沙星、吡哌酸

--对肠道、尿路感染有效

--副作用少，在体内稳定2021/4/278喹诺酮类药物分类

抗菌活性抗G+G-，对支原体，衣原体，军团菌及分支杆菌有作用（1978年以后）：诺氟沙星、环丙沙星——氟代喹诺酮类化合物

--可治疗包括上呼吸道在内的各系统感染

--药代动力学参数及吸收、分布状况均佳2021/4/279XNROCOOH12345678构效关系基本结构:4-喹诺酮

二氢吡啶酮必须，且与芳环或芳杂环成环3位COOH和4位C=O为活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。2021/4/2710C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,与gyrase的亲和性↑2-17倍，如全部氟喹诺酮类。N1引入环丙基→抗菌活性↑，对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星等。C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟,环丙2021/4/2711C7引入甲基哌嗪环→口服F↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪环，C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美-、氟罗-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反应↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反应↓,如莫西沙星。2021/4/27122021/4/2713代表药物（-xacin）1.吡哌酸2.诺氟沙星3.左氧氟沙星4.盐酸环丙沙星2021/4/2714吡哌酸（PipemidicAcid）命名：8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物（8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid)2021/4/2715理化性质：两性化合物

--可溶于酸性和碱性溶液，在中性溶液中溶解度较少对光不稳定，遇光渐变成污黄色2021/4/2716发现7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸

--具有抗菌活性1962年，第一个喹诺酮类抗菌药—萘啶酸氯喹--抗疟药1974年，吡哌酸同期，吡咯酸，西诺沙星2021/4/2717临床作用：用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染2021/4/2718哌嗪基的引入，使整个分子的碱性和水溶性增加，从而使抗菌性增加

--哌嗪基可与DNA螺旋酶B亚基间相互作用，增加此药与DNA螺旋酶间的亲和力2021/4/2719诺氟沙星

Norfloxacin氟哌酸2021/4/2720结构和化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）2021/4/2721酸碱性在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶pKa(HA)pKa(HB+)2021/4/2722代谢

代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性降低

-哌嗪基团使其具有较好的组织渗透性代谢物结构差别较大Norfloxacin约30%以原药由尿排出2021/4/2723临床应用治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病2021/4/2724毒副作用与化学结构相关1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）

-茶碱、非类固醇药、抗炎药4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性2021/4/2725盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride2021/4/2726命名化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylicacidhydrochloridemono