验证培训讲义

验证基础培训2023/2/11第一部份前言及验证主计划/验证总计划第二部份清洁验证第三部份工艺验证第四部份与QC相关的验证第五部份回顾及总结

验证2023/2/12第一部份前言及验证主计划目的介绍验证主题提供验证主计划的内容/信息验证2023/2/13

验证前言质量保证的三个基本原则： 质量、安全、有效性质量不能从产品中检查出来工艺规程必须是可控制的2023/2/14验证FDAGMP关于验证的定义：建立文件化的证据，该证据能保证某一特定过程/工艺能够持续地生产符合事先规格标准和质量特征的产品.

2023/2/15确认还是验证?

系统必须经过确认，按验证过的工艺运行确认系统和/或设备验证工艺确认和验证相对应，如：确认一个提取罐，而验证一个提取工艺

验证2023/2/16确认和验证工作要求：专业人员的协作预算谨慎的计划验证主计划对企业和检查员都有帮助

验证2023/2/17验证验证主计划

原则 内容 策略2023/2/18验证

验证主计划

只是建议包括厂方的验证方针和需求提供验证机构的信息应描述：为什么？做什么？在哪里?

由谁做?如何做?何时做?2023/2/19验证验证主计划

预验证同步验证回顾性验证再验证变更控制2023/2/110验证验证主计划有助于：管理层验证小组成员项目经理

GMP检查员

2023/2/111验证验证主计划确定验证的项目(产品、工艺、系统)说明期望做的测试的性质及范围简述测试步骤及其方案文件总结管理层统一意见2023/2/112验证主计划中应包括的验证内容包括每项验证活动再验证新工艺的验证周期大的验证项目应有单独的验证主计划

包括合理的不期望事件验证2023/2/113验证验证主计划帮助全面了解整个验证项目以待验证项目清单及时间计划表为核心像一张地图2023/2/114验证验证主计划中的“前言”验证方针项目范围地点和时间(包括优先顺序)验证步骤标准2023/2/115验证验证主计划应规定下列责任人：验证主计划的准备方案及SOPs验证工作报告及文件的准备和控制

验证各阶段的验证方案和报告的批准及授权追溯系统支持验证的培训需求2023/2/116验证验证主计划应包括：文件所用的参考资料对特定工艺的考虑简略说明特性验证清单(验证什么)厂房、系统及设备工艺

产品

2023/2/117验证验证主计划应包括：下列描述工厂(在哪里验证)工艺过程产品人员特性专长及培训关键的可接受标准2023/2/118验证主计划应包括：方案及其它文件的格式相关SOPs清单(如何)计划和时间表(何时)地点(哪里)人员配置(谁)项目的时间计划(何时)附录验证2023/2/119验证

验证主计划应包括变更控制

方针及程序风险评估授权没有恰当地记录系统的变更，就意味着这个程序已失效2023/2/120验证需要验证变更软件变更场所变更，操作变更物料来源变更工艺变更重大设备变更生产区域变更支持系统变更2023/2/121验证

总体来说，验证主计划至少应包括：验证方针组织机构待验证的设施、系统、设备、工艺的概况方案及报告的文件格式计划及时间表变更控制培训需求2023/2/122验证

第二部分清洁验证2023/2/123验证目的审核：一般要求验证方案的要求如何检查限度分析要求取样方法2023/2/124验证为什么清洁验证如此重要(1)药品可能被潜在的危险物质污染建立适当的清洁规程是必须的2023/2/125验证为什么清洁验证如此重要(2)“对…清洁规程的验证应给予特别的关注”(WHO)“应进行清洁验证来确认清洁规程的有效性”(PIC/S)“数据应当支持残留物已被降低到一个‘可接受的’水平这一结论”(FDA)2023/2/126可能的污染物产品残留清洁剂残留和分解空气中的物质润滑剂、辅助材料分解残留细菌、霉菌和热原验证2023/2/127验证清洁验证的策略产品接触表面更换产品后同一品种生产批次之间将产品分组进行清洁验证周期性的再评价和再验证2023/2/128验证清洁验证方案(1)应包括：验证的目的执行和批准验证活动的职责对待使用设备的描述2023/2/129验证清洁验证方案(2)应包括：生产结束和清洁开始、清洁结束之间的间隔使用的清洁规程任何使用的常规监测设备连续执行的清洁循环次数使用的取样程序和原理取样位置(清楚地说明)2023/2/130验证清洁验证的记录应包括：回收率研究的数据分析方法包括检测限和定量限可接受标准和原理何时需要再验证须有管理层和QA的参与管理层的承诺和QA的参与2023/2/131验证结果和报告清洁记录由操作人员签名，由生产人员检查并由QA审核

包括结论的最终的验证报告2023/2/132验证人员手工清洁方法难以验证无法验证人员,可以衡量熟练程度必须得到良好的培训必须得到有效的监督2023/2/133验证微生物方面包括在验证策略中

分析污染的风险考虑设备的储存时间设备应干燥储存灭菌和热原污染2023/2/134验证如何取样擦拭法淋洗液空白批法应规定样品的运送和储存条件2023/2/135验证擦拭取样法直接的取样方法重现性提取效率记录擦拭位置

缺点有些地方无法够到假定污染物在表面均匀分布必须通过取样面积推算至整个面积2023/2/136验证淋洗取样法

间接的方法与擦拭结合对清洁剂残留有用

pH、电导率、总有机碳法清洁的证据不够充分可以对很大面积的表面取样2023/2/137验证分析方法(1)验证分析方法必须是灵敏的分析方法：高效液相、气相、高效薄层色谱法总有机碳法pH值

电导率紫外光谱法酶联免疫法2023/2/138验证分析方法(2)检查：精密度、线性、选择性检测限定量限回收率，根据标准参照品涂布取样测定试验回收率的一致性2023/2/139

设定限度(1)监管部门不会为具体产品设定限度以逻辑为基础限度必须是切合实际的，能达到的和能证实的致敏的和强效的物质

需要限度设定的方法验证2023/2/140

设定限度(2)

不能保证污染物是均匀分布的应检查分解产物设定限度和清洁标准：目测清洁在另一产品中10ppm治疗剂量的0.1%验证2023/2/141设定限度：“目测清洁”总是第一个标准可以非常灵敏但需要确认用于同配方、同产品的不同批次间光照法标准样品加入法验证2023/2/142设定限度：“10ppm”历史性的一些毒性药品法规药典限度测试假设残留与重金属一样有害对没有毒理学数据的物料有用不适用于具有高活性药理作用的物料验证2023/2/143设定限度：不超过0.1%本批产品最小日剂量被带入下一产品的最大日剂量的比例需要确定最差状况验证2023/2/144其它要点在线清洗系统空白研究清洗液残留（应知道成分）手工擦洗验证2023/2/145验证GMP检查员要问的问题设备是如何清洁的？

要求不同的清洁规程吗？在达到可接受结果前，一个清洁程序要重复多少次？最合适的溶剂或清洁剂是什么？到什么程度系统就干净了？目测清洁意味着什么？2023/2/146结论企业需要一个清洁验证的策略评估每种情况的优点必须形成科学的原理设备的选择污染物的分布污染物的意义可能只需要“目测清洁”验证2023/2/147验证第三部分工艺验证2023/2/148验证目的审核：验证、风险分析以及工艺的关键步骤考虑工艺验证的注意点：提取-煎煮(水提取)固液分离-过滤精制-醇存浓缩验证的完结2023/2/149简介验证2023/2/150验证可靠性、重现性、可控性

至少头三个连续批号的产品--重现性必须对失败进行调查如实验方法改变，应有书面理由文件记录偏差，纠偏措施及理由验证并不改进生产工艺不应验证不好的工艺2023/2/151验证设计

用户或者工艺要求安装

安装确认运行

运行确认验证

性能确认和工艺验证回顾

周期性(+变更控制)设计确认、安装确认、运行确认和性能(工艺)确认2023/2/152验证关键因素和参数应得到明确在验证中应得到监控可影响产品质量2023/2/153验证限度设定法定标准稳定性标准放行标准验证限度放行限度以稳定性标准为依据的法定标准验证限度2023/2/154验证确定关键控制点煎煮工序工艺示例

药材量;

药材粒度或厚度;

加水量;

提取温度;

罐内压力;浸渍时间;提取时间;循环次数及时间(强制循环提取);提取次数等2023/2/155验证工艺关键控制点的确定湿度仪测定湿度XIIIIQ/OQ计量称颗粒－衡器XIVIQ/OQ计量仪器操作，清洁,保养及维修技师的培训记录XV过筛3/5筛网1过筛XVI干混3/5颗粒混合(速度1,1分钟)XVI干混2和3/5颗粒混合(速度1,30秒)IQ/OQ/PQ清洁验证XVIII颗粒称重工艺步骤操作IQ/OQ/PQ要求关键控制点关键控制点清洁方法、混合均匀性需在验证中确定是否可进行压片取决于收率2023/2/156验证-过滤工序关键控制参数过滤速度过滤压力过滤分离效果过滤液性状(相对密度/黏度)收率接收标准过滤速度符合工艺要求过滤液澄明度符合要求过滤液定性或定量指标符合规定;药液损耗在允许范围内2023/2/157验证-醇沉关键控制参数待沉淀液相对密度加醇量乙醇加入速度加入乙醇浓度(醇沉);沉降温度沉降时间搅拌速度终点含醇量接收标准沉淀渣无浸膏块沉淀易分离上清液量及相对密度符合规定;终点含醇量符合工艺要求上清液各项指标(定性/定量指标/微生物限度/PH等)符合规定2023/2/158验证-浓缩关键控制参数在规定时间内完成浓缩浸膏或浓缩液重量/相对密度符合规定浸膏或浓缩液形状符合规定/无焦屑浸膏或浓缩液PH值应符合规定规定成分应符合定性规定/定量规定乙醇或溶剂残留量应符合规定2023/2/159验证工艺的变化变化可控制的原因包括：温度、湿度

电力供应变化振动环境污染光线人的因素物料变化设备的损耗

2023/2/160验证变更控制必须是对验证过的工艺过程的审核有时改变是必要的变更控制过程需文件记录“同种替换“类型的变更无需再验证2023/2/161提取工艺验证变更控制和批量的放大

混合器型号和尺寸

批量试验批放大放大比例的限度验证2023/2/162验证验证的完成所要求的最终的验证报告总结、核对方案及结果所要求的结论：“工艺过程是/否有效”验证报告应由以下人员批准

验证小组负责人授权人2023/2/163验证小组讨论这儿有一张提取工艺的流程图供讨论请列出各个需要验证的关键步骤列出需要进行确认的关键设备列出变量并按要求列出表格2023/2/164验证

介绍为什么分析监控是必须的分析验证的目的是什么2023/2/165验证第四部分与QC相关的验证2023/2/1验证目的

介绍下列概念:方案制定仪器确认分析方法验证范围方法转移化学和物理、生物、微生物分析验证2023/2/167验证

验证检验程序需要确认和校准过的仪器书面规定的方法可靠的标准品有资格的检验人员样品完整性2023/2/168验证分析方法的验证方案目的和范围的说明职责写明测验方列出材料和设备每一参数测试的程序统计分析每一个性能参数的接受标准2023/2/169验证

仪器的确认构造、型号和制造商手册改造安装和运行确认校准程序维修计划2023/2/170验证

分析方法的特性(1)准确度精密度重复度重现度2023/2/171验证准确度和精密度的关系

见幻灯片2023/2/172验证分析方法的特性（2）耐用性（重现性）试用性差异的原因：日常差异检验人员之间实验室之间仪器之间色谱柱与柱之间试剂盒与盒之间分析试剂的不稳定性2023/2/173验证分析方法的特性（3）线性和范围专属性灵敏性检测性定量性2023/2/174验证检查线性和范围的典型图例见幻灯片2023/2/175验证线性统计截距-0.0002线性和范围的限度0.005-0.040mg/mL斜率1.0237相关系数Pearson0.997801kinandPratt0.9985相对标准差3.4%2023/2/176验证LOQ、LOD和SNR定量限LOQ检测限LOD峰B信噪比SNRLOQ

峰ALOD

基线噪声2023/2/177验证分析测试的不同分类A类：建立鉴别B类：检验和测定杂质C类：定量浓度分析D类：特性评价第1章，第四部分：QC相关的验证14of282023/2/178验证特性值AB定量

B限度测试

CD准确度ＸＸＸ＊精确度ＸＸＸ耐用性ＸＸＸＸＸ线性和范围ＸＸＸ专属性ＸＸＸＸＸ检验限Ｘ定量限Ｘ

＊一定程度的偏差是允许的第1章，第四部分：QC相关的验证15of282023/2/179验证验证的范围新检验方法需要完整的验证药典方法需要部分的验证（或确认）重大的变更意味着部分的再验证设备变更处方变更变更关键试剂的供应商2023/2/180验证分析方法转移方法转移的方案和程序精密度准确度耐用性书面的且经过批准的具体测试方法熟练程度检查新实验室的正式接受2023/2/181验证化学实验室的验证要求（1）天平色谱仪HPLC、HPTLC、GC、TLC溶出仪和崩解仪卡氏水分测定仪熔点、软化点或凝固点测定仪烘箱、冰箱、培养箱2023/2/182验证化学实验室验证的要求（2）pH计旋光仪-光学旋转折射仪分光光度计UV/Vis、IR、FTIR、Raman、AA定时器粘度计容量测定器具2023/2/183验证高效液相分析的典型验证（1）系统适应性（性能检查）系统精密度柱效对称因子容量因子2023/2/184验证高效液相分析的典型验证（2）方法验证专属性准确度精密度线性适用性2023/2/185验证

生物学分析“验证”非常困难“有效性”根据不同情况各不相同严格遵守药典中有关微生物检测的专论2023/2/186验证微生物检测需要验证微生物限度检查微生物计数无菌检测防腐剂有效性检测环境监测程序生物检测2023/2/187验证微生物检测方法的验证（1）事实上不可能完全对每一种微生物的检查方法进行验证中和/灭活抑制成分或进行稀释周期性的培养基挑战培养基质量控制可靠的方法2023/2/188验证微生物检测方法的验证（2）培养的温度和时间培养基可能不能生长所有的微生物培养基的变化会影响重现性消毒剂和防腐剂的抑制作用取样程序处理、存储、运输2023/2/189验证微生物计数方法的验证（1）方法平板计数法膜过滤最大可能计数法样品量稀释度接种量2023/2/190验证微生物计数方法的验证（2）膜过滤条件培养条件接受条件第2023/2/191验证无菌检测验证的要求培养基促生长试验、无菌性、pH值产品验证抑菌试验环境监测阴性控制用菌种作挑战试验2023/2/192GMP增补培训课程验证第五部分回顾和总结2023/2/193验证目的回顾：WHOGMP对验证的定义验证理念人员要求方案要求DQ、IQ、OQ和PQ的总结验证的检查清单2023/2/194验证WHOGMP对验证的定义证明任何程序、工艺、设备、物料、活动或系统可以达到预期结果的文件记录行为。2023/2/195验证验证大纲验证大纲是对公司理念、方针、目的和验证方法的总结。2023/2/196验证WHOGMP指南指出：验证研究是GMP的基本组成部分，应当根据事先确定的方案进行。书面报告和结论工艺和程序工艺检验清洁步骤2023/2/197验证人员——验证小组成员质量保证工程生产根据产品和工艺可能包括的其他学科人员：实验室、技术服务研究和开发、法规事务临床化学工程采购/计划第1章，第五部分：回顾和总结6of132023/2/198验证制订方案（1）确定工艺