病理生理学-缺血再灌注

内容纲要：缺血－再灌注损伤的原因和条件缺血－再灌注损伤的发生机制缺血－再灌注损伤时机体的功能及代谢变化防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjury)

(Ischemia-reperfusioninjury)缺血-再灌注损伤

缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血－再灌注损伤(IRI)。预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。

钙反常(calciumparadox):用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后恢复正常氧供应，心肌的损伤更趋严重的现象。氧反常(oxygenparadox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。

pH反常(pHparadox):第一节原因和条件一、原因

1.全身循环障碍后恢复血流2.组织器官缺血后恢复血流3.血管再通二、条件1.缺血时间3.侧支循环2.需氧程度4.再灌注条件第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用二、钙超载三、白细胞的的激活第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用自由基(freeradical)是指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。2.脂质氧自由基(lipidfreeradical)脂氧自由基（LO.)脂过氧自由基(LOO.)1.非脂质氧自由基(一)氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)

的种类和代谢e-+H+H2Oe-_•O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH•O2(二)再灌注时氧自由基生成增多的机制ATPAMPReperfusionphaseIschemiaphaseXD次黄嘌呤核苷XOCa2+OH•

Fe3+黄嘌呤+2HO+22O.-腺嘌呤核苷ADP次黄嘌呤O2XO尿酸

+H2O2++H2O2O22_.1.黄嘌呤氧化酶途径(xanthineoxidasepathway)Cu2+2.中性粒细胞途径(neutrophilpathway)

中性粒细胞在吞噬活动时耗氧增加，摄入70%-90%的氧在NADPH和NADH氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基杀灭病原微生物呼吸爆发（respiratoryburst)

再灌注期组织获得氧的供应，激活的中性粒细胞耗氧增加，产生大量的氧自由基造成细胞损伤，称为呼吸爆发。缺血再灌注时，线粒体功能受损，细胞色素氧化酶功能失调，损伤的电子传递链使自由基生成增多。缺血缺氧ATP减少，钙进入线粒体，使锰-超氧化物岐化酶减少，清除自由基的能力降低3.线粒体途径(mitochondrionpathway)(三)氧自由基的损伤作用(Injuryofoxygenfreeradical)1.膜脂质过氧化作用增强2.抑制蛋白质功能3.碱基羟化、DNA断裂和染色体畸变及细胞凋亡

1.Na+-Ca2+交换异常细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活G蛋白-磷脂酶C对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活(一)钙超载的机制二、钙超载(CalciumOverload)Ca2+Ca2+ATPNa2+H+Ca2+2.生物膜损伤细胞膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤各种Ca2+依赖性酶的激活(二)钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体损伤胞浆钙升高肌浆网损伤ATP酶ATP磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶线粒体损伤2.线粒体功能障碍3.再灌注性心律失常

Na+-Ca2+交换使心肌动作电位后形成延迟后除极4.肌原纤维过度收缩5.促进氧自由基的生成Ca2+超载

Ca2+依赖性通路的激活线粒体内Ca2+堆积激活心肌兴奋收缩耦联

蛋白酶激活OX生成激活磷脂酶线粒体功能失调肌原纤维过度收缩OFR膜磷脂降解激活TXA2血栓形成心肌坏死能量生成↓能量消耗↑损伤生物膜花生四烯酸生成1.膜磷脂降解使趋化因子生成增多2.炎症介质生成增多3.黏附分子生成增多黏附分子：由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞基质之间黏附的一大类分子的总称（整合素、选择素、血管细胞间黏附分子、血小板内皮细胞黏附分子及细胞间黏附分子等）。(一)再灌注时白细胞被激活三、白细胞的激活(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤的机制

1.微血管损伤(injuryofmicrovessel)

微血管内血液流变学的改变微血管口径缩小微血管通透性增高2.细胞损伤(injuryofcells)

第三节

缺血－再灌注损伤时机体的功能及代谢变化一、心肌缺血－再灌注损伤(一)对心功能的影响1.再灌注性心律失常钙超载--延迟后除极心肌动作电位时程的不均一性易导致兴奋的折返与室颤在缺血心肌血流恢复后一段时间内，心肌收缩功能仍不能恢复正常的状态，称为心肌顿抑。发生机制与自由基爆发性生成和钙超载有关。2.心肌舒缩功能降低--心肌顿抑(myocardialstunning)

心肌僵硬度心输出量心室内压最大变化速率

左室舒张末期压力机制:(二)再灌注对心肌代谢的影响(Influenceofreperfusiononmyocardiummetabolism)

1.线粒体呼吸链的NADH氧化被抑制还原型谷胱甘肽含量减少2.高能磷酸化合物减少线粒体损伤肌原纤维收缩带溶解断裂心肌出血坏死(三)再灌注对心肌超微结构的影响(Influenceofreperfusiononultrastructureofmyocardium)二、脑的缺血－再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjuryofbrain)病理性慢波（抑制性递质升高）lipidperoxidationinjury水肿、坏死ATP

，

ATP/ADP比值，乳酸肺动脉高压、非心源性肺水肿透明膜形成、局灶性出血区三.肺的损伤四.小肠的损伤

黏膜屏障通透性菌血症或内毒素血症第四节防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础一、缩短缺血时间控制再灌注条件二、改善缺血组织的代谢三、清除氧自