执业药师第五节液体制剂

各位同学大家好，我是陈老师，我们今天的课程是110小时可验证通关课，这个课程有帮助同学们理解考点、加深记忆、有顺序、有目的的学习、复习等功能。现在我们开始正式上课，试听的学员有三十分钟试听时间，时间到了之后会有专门的教学老师关闭试听通道。请大家谅解！第五节液体制剂大纲要求1、液体制剂特点与分类（1）特点（2）分类2、表面活性剂（1）毒性（2)应用3、真溶液型液体制剂（1）特点（2）分类4、胶体溶液型液体药剂（1）特点（2）分类5、乳剂型液体制剂（1）特点与分类（2）乳剂的不稳定现象（3）影响乳剂稳定性的因素及稳定化措施6、混悬型液体制剂（1）特点与分类（2）常用附加剂及应用（3）影响混悬型液体制剂稳定性的因素及稳定化措施7、液体制剂的质量要求（1）液体制剂生产与贮藏的有关规定（2）液体制剂质量检查项目与要求定义：（一）液体制剂的特点1、优点：与固体制剂相比，液体制剂的特点有：（1）分散度大、吸收快、作用较迅速；（2）易控制药物浓度，可减少固体药物口服后由于局部浓度过高而引起胃肠道刺激性；（3）便于分剂量和服用，尤其适用于儿童及老年患者。2、缺点：液体制剂稳定性较差，贮藏、运输不方便。（二）液体制剂的分类根据分散介质中药物粒子大小不同，液体制剂分为溶液剂、胶体溶液、乳浊液、混悬液型四种分散体系，其中，胶体溶液型又分为高分子溶液剂和溶胶剂，其微粒大小与特征见表6-5。

二、表面活性剂1、表面活性剂系指分子中同时具有亲水基团和亲油基团，具有很强的表面活性，能使液体的表面张力显著下降的物质。2、表面活性剂中亲水、亲油基团对油和水的综合亲和力，称为亲水亲油平衡值（HLB）。3、根据分子组成特点和极性基团的解离特点，将表面活性剂分为离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂（如吐温、司盘）。根据离子型表面活性剂所带电荷，又可分为阴离子型表面活性剂（如硫酸化蓖麻油、阿洛索-OT）、阳离子型表面活性剂（如洁尔灭、新洁尔灭）和两性离子型表面活性剂（如卵磷脂）。

（一）表面活性剂的毒性通常阳离子型表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂毒性最小。阳离子型和阴离子型表面活性剂还有较强的溶血作用，非离子型表面活性剂的溶血作用较轻微，在亲水基为聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂中，以聚山梨酯（吐温）类的溶血作用最小。静脉给药制剂中的表面活性剂的毒性比口服大，外用制剂中表面活性剂的毒性较小，但仍以非离子型表面活性剂对皮肤和粘膜的刺激性为最小。（二）表面活性剂在中药制剂中的应用表面活性剂常用做增溶剂、起泡剂、消泡剂、去污剂、抑菌剂或消毒剂、乳化剂、润湿剂等。三、真溶液型液体制剂（一）真溶液型液体制剂的特点（二）真溶液型液体制剂的分类真溶液型液体药剂是指药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相液体制剂属于真溶液型液体制剂的常用剂型主要有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂等。药物一般为低分子的化学药物或中药挥发性物质，溶剂多用水，也有用乙醇或油为溶剂。四、胶体溶液型液体制剂（一）胶体溶液型液体制剂的特点定义：胶体溶液型液体制剂是指质点大小在1-100nm范围内的分散相分散在分散介质中制成的液体制剂。高分子溶液与水的亲和力强，又称为亲水胶体，属热力学稳定体系稳；溶胶因分散质点小、分散度大、布朗运动强，分散相质点能克服重力作用而不下沉，具有动力学稳定性。溶胶外观澄明，但具有乳光，属于高度分散的热力学不稳定体系。溶胶因布朗运动强，具有动力学稳定性。（二）胶体溶液型液体制剂的分类1.高分子溶液剂定义：高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，属于热力学稳定体系。以水为溶剂时能与水发生水化作用，水化后以分子状态分散于水中形成高分子溶液，称为亲水性高分子溶液，又称亲水胶体溶液；亲水性弱的高分子化合物溶解于非水溶剂中形成高分子溶液溶液，称为非亲水性高分子溶液。高分子溶液中分子周围的水化膜可阻碍质点的相互聚集。水化膜的形成是决定其稳定性的主要因素，任何能破坏分子周围水化膜的形成均会影响高分子溶液稳定性。如向高分子溶液中加入大量电解质或乙醇、丙酮等脱水剂时，会破坏高分子质点水化膜而使其凝结沉淀。2.溶胶剂系指固体药物以多分子聚集体分散于水中形成的非均相的液体制剂，亦称疏水胶体溶液。溶胶剂具有极大的分散度，分散相质点与溶剂之间存在相界面，属热力学不稳定体系。溶胶胶粒上形成的厚度为1～2个离子的带电层，称为吸附层。在荷电胶粒的周围形成了与吸附层电荷相反的扩散层。这种由吸附层和扩散层构成的电性相反的电层称为双电层，又称扩散双电层。双电层之间的电位差称ζ电位。溶胶粒子表面扩散双电层ζ电位的高低决定了胶粒之间斥力的大小，是决定溶胶稳定性的主要因素。另外，溶胶质点由于表面所形成的双电层中离子的水化作用，使胶粒外形成水化膜，在一定程度上增加了溶胶的稳定性。五、乳浊液型液体制剂（一）乳浊液型液体制剂的特点与分类乳剂由水相（W）、油相（O）和乳化剂组成，三者缺一不可。根据乳化剂的种类、性质及相比形成水包油（0/W）型或油包水（W/0）型，也可制备复乳，如W/0/W型或0/W/0型；根据乳滴粒径大小不同，乳剂可分为普通乳、亚微乳和纳米乳。乳剂中的液滴的分散度大，药物吸收和药效的发挥快，有利于提高生物利用度，还可以制成静脉注射乳剂、静脉营养乳剂；油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便；水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味；外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性。乳剂可以口服、外用、肌内注射和静脉注射。乳剂的不稳定现象乳剂属热力学和动力学不稳定的非均相体系，由于分散体系及外界条件的影响常常出现分层、絮凝、转相、合并、破裂和酸败等不稳定现象。乳剂的不稳定现象（1）分层：乳剂在放置过程中，乳滴逐渐聚集在上层或下层的现象，称为分层或乳析。乳剂的分层速度符合Stokes定律，如减少乳滴的粒径、增加连续相的黏度降低分散相与连续相之间的密度差等均能降低分层速度。

（2）絮凝：由于ζ电位降低促使液滴聚集，出现乳滴聚集成团的现象，称为絮凝。此时，乳滴的聚集和分散是可逆的，但通常是乳滴破裂的前期。乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在是产生絮凝的主要原因。

（3）转相：由0/W型乳剂转变为W/0型乳剂或出现相反的变化称为转相。这种转相通常是因外加物质使乳化剂的性质改变或油、水相容积发生变化所致。（4）破裂：分散相乳滴合并且与连续相分离成不相混溶的两层液体的现象称为破裂。乳剂破裂是不可逆的，一旦发生就不能恢复到原来均匀的状态。

（5）酸败：乳剂受外界因素及微生物作用，使体系中油相或乳化剂发生变质的现象称为酸败。通常可以根据需要加适量抗氧剂、防腐剂等。2.影响乳剂稳定性的因素及稳定化措施（1）乳化剂的性质：适宜HLB值的乳化剂是乳剂形成的关键。（2）乳化剂的用量：一般应控制在0.5%～10%，用量不足则乳化不完全，用量过大则形成的乳剂黏稠。（3）分散相的浓度：一般宜在50%左右，过高（75%以上）则不利于乳剂的稳定。（4）分散介质的黏度：适当增加分散介质的黏度可提高乳剂的稳定性。（5）乳化及贮藏时的温度：一般认为适宜的乳化温度为50℃～70℃，乳剂贮藏期间过冷或过热均不利于乳剂的稳定。（6）制备方法及乳化器械（8）其他：微生物的污染等。六、混悬液型液体制剂（一）混悬型液体制剂的特点混悬型液体制剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂，也包括干混悬剂。混悬剂属于粗分散体系，且分散相有时可达总重量的50%。适宜制成混悬型液体制剂的药物有：需制成液体制剂供临床应用的难溶性药物；为了发挥长效作用或为了提高在水溶液中稳定性的药物。但剧毒药或剂量小的药物不应制成混悬液。（二）常用附加剂为了增加混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入能使混悬剂稳定的附加剂，包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。1.润湿剂疏水性药物制备混悬剂时，常加入润湿剂以利于分散。常用的润湿剂有吐温类、司盘类表面活性剂等。2.助悬剂助悬剂能增加分散介质的黏度、降低微粒的沉降速度，同时能被药物微粒表面吸附形成机械性或电性保护膜，防止微粒间互相聚集或产生晶型转变，或使混悬液具有触变性，从而增加其稳定性。常用的助悬剂有：①低分子助悬剂，如甘油、糖浆剂等。②高分子助悬剂，阿拉伯胶；西黄蓍胶；琼脂；海藻酸钠；甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。③硅酸类，如胶体二氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。3.絮凝剂与反絮凝剂加入适量的电解质可使混悬型液体药剂中微粒周围双电层形成的ζ电位降低到一定程度，使得微粒间吸引力稍大于排斥力，形成疏松的絮状聚集体，经振摇又可恢复成分散均匀混悬液的现象叫絮凝，所加入的电解质称为絮凝剂。加入电解质后使ζ电位升高，阻碍微粒之间碰撞聚集的现象称为反絮凝，能起反絮凝作用的电解质称为反絮凝剂，加入适宜的反絮凝剂也能提高混悬剂的稳定性。同一电解质可因用量不同起絮凝作用或反絮凝作用，如枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及一些氯化物等。（三）影响混悬型液体制剂稳定性的因素及稳定化措施混悬型液体制剂为动力学不稳定体系及热力学不稳定体系。稳定化措施：微粒间的排斥力与吸引力、混悬粒子的沉降、微粒增长与晶型的转变、温度的影响（1）微粒间的排斥力与吸引力：混悬液中的微粒因解离或吸附等而带电，微粒间因带有相同电荷而互相排斥，同时微粒间还因范德华力又互相吸引，当达到平衡时，两微粒能稳定地保持一定的距离。当两微粒逐渐靠近，吸引力略大于排斥力时，可形成疏松的聚集体，呈絮状结构，稍加振摇即被分散。带相同电荷微粒间产生的排斥力随着离子间距离缩小逐渐增强，当达到一定距离时排斥力达到最大值。但这并非混悬剂的最佳稳定条件，这是因为若因振摇或微粒的热运动等而使离子间距再略微缩小，微粒间则产生强烈吸引而结成较难被分散的硬块。因此，混悬液体系中以微粒间吸引力略大于排斥力且吸引力不太大时混悬液的稳定性最好。（2）混悬粒子的沉降：在一定条件下，混悬液中微粒的沉降速度遵循Stokes定律。

式中，V—微粒沉降速度（cm/s）；r—微粒半径（cm）；ρ1、ρ2—微粒和介质的密度（g/ml）；η—分散介质的黏度（g/ml/s）；g—重力加速度（cm·s-2）。

由Stokes定律可见，微粒降速度V与微粒半径的平方r2、微粒与分散介质的密度差（ρ1-ρ2）成正比，与分散介质的黏度η成反比。因此采取下列措施可提高混悬液的稳定性：①减小微粒粒径；②增加分散介质的黏度；③减小固体微粒与分散介质间的密度差。（3）微粒增长与晶型的转变：当混悬液中药物微粒大小差异较大时，粒径较小的微粒易溶解并在贮藏过程中逐渐析出在大微粒表面，使得大微粒粒径逐渐增大，沉降速度加快。因此，在制备时，应在减少微粒粒径的同时，尽可能缩小微粒间的粒径差。同质多晶型药物中亚稳定型的溶出速度与溶解度比稳定性大，且体内吸收好。亚稳定型在贮藏过程中逐步转化为稳定型，使稳定型不断长大结块，从而影响混悬型液体制剂的稳定，且可能降低药效。（4）温度的影响：温度影响药物微粒的溶解与结晶过程，可能引起结晶长大、晶型转变。因此混悬液一般应贮藏于阴凉处。

七、液体制剂的质量要求（一）液体制剂生产与贮藏的有关规定用适宜的量具以小体积或以滴计量的口服溶剂、口服混悬剂或口服乳剂称为滴剂。

口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂在生产、贮藏期间应符合以下要求：除另有规定外，口服溶液剂的溶剂，口服混悬剂的分散介质常用纯水。口服乳剂的外观应呈均匀的乳白色，以半径为10cm的离心机每分钟4000转的转速离心15分钟，不应有分层现象。乳剂可能会出现分层的现象，但经振摇应易再分散。口服混悬剂的混悬物应分散均匀，放置后有沉降物经振摇后易再分散。口服混悬剂在标签上应注明“用前摇匀”；以滴计量的滴剂在标签上要标明每毫升或每克液体制剂相当的滴数。（二）液体制剂质量检査与要求1.装量差异

2.装量

3.干燥失重:干混悬剂减失重量不得超过2.0%。4.沉降体积比：口服混悬剂照《中国药典》通则规定的方法检查，沉降体积比应不低于0.90。

5.微生物限度检查牛刀小试答案：E真题：A、溶液剂B、乳浊液C、混悬剂 D、胶体溶液E、甘油剂1、难容于水的固体药物以微粒分散在液体介质中形成的制剂属于2、药物以液滴的形式分散于另一种介质中，形成的制剂属于答案：C