临床设计及数据处理

临床研究设计方法与数据处理概述北京大学医学部流行病学与卫生统计学系吴涛博士/副教授/硕士生导师电话：邮箱：讲授内容研究设计方法数据分析概述1研究设计方法现代流行病学研究方法观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学实验流行病学理论流行病学监测生态学研究提出假设……社区干预项目现场试验临床试验队列研究病例对照研究横断面调查检验假设验证假设2研究设计方法现代流行病学研究方法观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学实验流行病学理论流行病学监测生态学研究提出假设……社区干预项目现场试验临床试验队列研究病例对照研究横断面调查检验假设验证假设31描述流行病学4研究设计方法描述流行病学-概念又称描述性流行病学利用常规监测记录或通过专门调查获得的数据资料，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，描述疾病或健康状态的分布情况流行病学研究基础5描述流行病学-种类病例报告(casereport)病例系列分析(caseseriesanalysis)个案研究(casestudy)历史资料分析随访研究(follow-upstudy)生态学研究(ecologicalstudy)现况研究(cross-sectionalstudy)6描述流行病学-病例报告临床上某种罕见病的单个病例或少数病例的详细介绍定性研究的范畴无须描述事物的集中趋势或离散程度为研究者提供分析和决策的线索7描述流行病学-病例系列报告一组相同疾病的临床资料进行整理、统计、分析、总结并得出结论一般用来分析某种疾病的临床表现特征，评价预防、治疗措施的效果显示某些病变的自然进程的规律性为进一步研究提供线索8描述流行病学-个案研究运用流行病学的原理和方法，到发病现场对新发病例的接触史、家属及周围人群的发病或健康状况以及与发病可能有关的环境因素进行调查。查明所研究病例的发病原因和条件，防止再发生类似疾病，控制疫情扩散及消灭疫源地研究对象一般为传染病病人，但也可以是非传染病病人或病因未明的病例是医疗卫生及疾病预防部门日常处理疾病报告登记工作的组成部分9描述流行病学-历史资料分析通过回顾性调查，提取和利用相关机构的日常工作的记录、登记、各类日常报告、统计表格、疾病记录档案等历史资料，进一步开展统计分析，最终获得研究结果。描述性流行病学研究的常规方法是研究疾病的三间分布特征、疾病危险因素和评价疾病防治措施效果的重要资料和信息来源10描述流行病学-随访研究也称纵向研究通过定期随访，观察疾病、健康状况或某卫生事件在一个固定人群中随着时间推移的动态变化情况与现况研究的区别随访间隔和方式根据具体的研究内容有所不同可用于疾病自然史的研究，为该疾病的病因研究提供线索，还可用于提出或检验某些病因学假设11描述流行病学-随访研究以观察为主要研究手段，不对研究对象采取任何干预措施其暴露因素的分配不是随机的研究开始时一般不设立对照组暴露与结局关系的因果推断无法确定为后续研究提供线索

描述疾病或者某种健康状况的分布及发生发展的规律获得病因线索，提出病因假设特点用途12描述流行病学-生态学研究又称相关性研究(correlationalstudy)描述性研究的一种群体的水平上研究某种因素与疾病的关系以群体为观察和分析单位描述不同人群中某因素的暴露状况与疾病的频率，分析该暴露因素与疾病的关系13描述流行病学-生态学研究

最基本的特征：群体为单位可以初步探索群体中某因素暴露与疾病的关系无法得知个体的暴露与效应间的关系是探索病因线索的一种方法提供病因线索，产生病因假设评估人群干预措施的效果特点用途14描述流行病学-现况研究又称横断面研究（crosssectionalstudy)

也称患病率研究（prevalencestudy）研究特定时点或期间和特定范围内人群中的疾病或健康状况与有关变量(因素)的关系15描述流行病学-现况研究一般不设对照组特定时点或期间确定因果联系受限对研究对象固有的暴露因素可以作因果推断用现在的暴露（特征）来替代或估计过去情况是有条件的定期重复进行可获得发病率资料特点16描述流行病学-现况研究调查特定时点或时期、特定范围内的全部人群(总体)确定高危人群评价疾病监测、预防接种等防治措施的效果现况研究普查Census抽样调查Samplingsurvey随机抽样，调查特定时点、特定范围人群的一个代表性样本，以样本统计量估计总体参数所在范围用途17描述流行病学-抽样方法选择样本时，加入人主观因素，使总体中每个个体被抽取的机会是不均等的遵循随机化原则，保证总体中每一个对象都有同等机会被选入作为研究对象非随机抽样随机抽样18描述流行病学-抽样方法随机抽样方法单纯随机抽样(simplerandomsampling)系统抽样(systematicsampling)分层抽样(stratifiedsampling)整群抽样(clustersampling)多阶段抽样(multi-stagesampling)19描述流行病学-抽样方法也称简单随机抽样，最简单、最基本的抽样方法从总体N个对象中，利用抽签或其他随机方法抽取n个总体中每个对象被抽到的概率相等单纯随机抽样20描述流行病学-抽样方法又称机械抽样按照一定顺序，机械每隔若干单位抽取一个单位方法将总体各个个体单位按某种标志排列、连续编号根据总体数N和确定的样本数n，计算抽样距离（N/n）第一段距离内，随机抽取一个号码，作为第一个调查样本单位将第一个样本单位的号码加上抽样距离，得到第二个样本单位，以此类推，直至满足样本量系统抽样21描述流行病学-抽样方法将总体单位按某种特征分为若干次级总体（层）从每一层内单纯随机抽样分类按比例分配最优分配分层抽样22描述流行病学-抽样方法将总体分成若干群组，抽取部分群组单纯整群抽样

调查被抽到的群组中的全部个体二阶段抽样

调查部分个体整群抽样家庭内全部个体23描述流行病学-抽样方法结合上述抽样方法运用于大型流行病学调查方法从总体中抽取范围较大的单元（一级抽样）从一级单元中抽取范围较小的单元（二级抽样）多阶段抽样24描述流行病学-现况研究优点缺点研究结果有较强的推广意义有来自同一群体的自然形成的同期对照组，结果具有可比性可同时观察多种因素难以确定先因后果的时相关系不能获得发病率资料研究对象可能处于临床前期而被误定为正常人25研究设计方法1描述流行病学2病例对照研究26病例对照研究以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-1病例对照研究示意图（Greenberg，2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象27病例对照研究回顾性由果因研究观察法一般不能验证病因时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-1病例对照研究示意图（Greenberg，2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象特点28病例对照研究病例对照研究病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生研究类型29非匹配病例对照

从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数对照组应能代表产生病例的人群30匹配病例对照

匹配/配比(matching)要求目的提高研究效率

对两组进行比较时排除匹配因素的干扰对照在某些因素或特征上与病例保持一致，如年龄、性别等31匹配病例对照-分类匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致以病例和对照个体为单位进行匹配频数匹配个体匹配32匹配病例对照慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4避免“匹配过度（overmatching）”注意事项33研究设计方法1描述流行病学2病例对照研究3临床试验34临床试验

临床试验

是以病人为研究对象，按照随机的原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。随机分组干预组对照组观察效应观察效应有效应无效应干预对照35临床试验以病人为研究对象研究多在医院进行临床研究多称为治疗性试验（相对性）临床试验的研究对象尽可能一致应尽可能用盲法随机分配治疗措施对分配的治疗不依从，都应该测量其程度和原因如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较特点36临床试验分期在一个小组（10～30例）病人身上进行临床药理学和人体安全性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等，为制定给药方案提供依据。I期临床试验II期临床试验III期临床试验IV期临床试验应用100～300例病人作研究对象，以随机对照盲法试验设计评价药物的有效性、适应证和不良反应，推荐临床用药剂量。多中心（>3）的随机对照试验，研究对象1000～3000人，进一步确定有效性，适应证，药物间的相互作用，监测副作用，同标准疗法比较。新药被批准上市后开展的进一步研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕见的不良反应。37上市前临床试验上市后临床研究临床试验分类

TypesofRCT’s—classificationschemes2.BasedonhowparticipantsareexposedtointerventionsParalleltrialsCrossovertrialsTrialswithfactorialdesign3.BasedonthenumberofparticipantsN-of-1trialstomega-trialsFixedsizeSequentialtrials随机对照试验分类TypesofRCT’s—classificationschemes4.Basedonwhethergoalisevaluationof

superiorityvs.equivalence5.Basedonwhetherinvestigatorsand/orparticipantsknowwhichinterventionisbeingstudiedOpentrialsSingleblindtrialsDoubleblindtrialsTripleandquadruple-blindtrials随机对照试验分类TypesofRCT’s—classificationschemes临床试验的特点以病人作为研究对象研究多在医院进行临床试验多称为治疗性试验(相对性）临床试验的研究对象应尽可能一致应尽可能用盲法随机分配治疗措施对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因如果对于所研究的疾病没有可接受的疗法，

可以应用安慰剂作为比较。临床试验（clinicaltrial）ParalleltrialsCrossovertrialsTrialswithfactorialdesignSequentialtrials常见类型介绍几种阿伐他汀对

2型糖尿病并发症心血管疾病的初级预防作用：多中心随机安慰剂对照试验（CARDS）平行设计Parallel

designPrimaryPreventionofCardiovascularDiseasewithaMediterraneanDiet(RamónEstruch,etal.NEJM,2013)交叉设计crossoverdesign举例：析因设计KukuljanS,etal.；Independentandcombinedeffectsofcalcium-vitaminD3andexerciseonbonestructureandstrengthinoldermen:an18-monthfactorialdesignrandomizedcontrolledtrial；2011；JClinEndocrinolMetabSequentialtrialsContrastiswiththemoretraditionalfixedsizetrialinwhichthenumberofparticipantsisdeterminedbasedonapriorisamplesizecalculationsHasaparalleldesignNumberofparticipantsisNOTspecifiedbeforethetrialbegins临床试验分类TypesofRCT’s—classificationschemes讲授内容研究设计方法数据处理38数据分析的基本方法单因素分析

T检验卡方检验ANOVA39数据分析的基本方法多因素分析

LOGISTIC回归过程两分类反应变量多分类有序反应变量多分类无序反应变量REG过程（回归过程）广义线性模型过程（GENMOD）传统线性模型：DIST=NORMAL,LINK=IDENTITY(衡等式)Logistic回归：DIST=BINOMIAL,LINK=LOGIT（分对数）Poisson回归：DIS