粒细胞缺乏发热患者的真菌治疗策略

粒缺发热患者真菌治疗

——我们应遵循何种合适的策略内容高危人群真菌感染发病率与死亡率抗真菌策略经验治疗:金标准抢先治疗结论危险因子发病率谁是系统性感染的高危者？*LivioPaganoetal.haematologica/thehematologyjournal:2006;91(8):1069血液系统肿瘤患者霉菌和念珠菌的感染率在非造血干细胞移植（HSCT）患者中侵袭性真菌感染的发生率发生率%AMLALLCMLNHLHDCLLMyeloma潜在的疾病Paganoetal,Haematologica2006

曲霉菌

8%

念珠菌

4%曲霉菌和念珠菌在造血干细胞移植患者引起的感染发生率

异体造血干细胞移植

自体造血干细胞移植*Zygomicetes,Fusarium,Scedosporium14167Paganoetal,ClinInfectDis2007病原学病原学曲霉菌病和念珠菌血症在不同移植方式的发生率发生率6.3%vs.0.3%RR:17.88;IC95%:8.28-38.61:p<0.001发生率1.2%vs.0.8%RR:1.39;IC95%:0.68-2.83;p0.3曲霉菌病念珠菌血症Paganoetal,ClinInfectDis2007异体移植异体移植自体移植自体移植MorganJ.MedMycol.2005May;43Suppl1:S49-58.Auto-HSCT同胞相合-HSCTHLA不全相合-HSCT无关供体-HSCT异基因干细胞移植真菌感染高于自体干细胞移植无关供体HSCT明显高于相关供体真菌感染发生与预处理方案的强度无明显关系移植后12个月的累计发病率(CI)HSCT不同移植类型侵袭性曲菌病的发生率(美国)HSCT深部真菌感染发生时间中位时间：念珠菌+27(+2-157)天；曲霉+60-90(+4-522)天感染类型的流行病学趋势486例感染者(英联邦，2001.3－2002.12)HSCT受者(n=212)SOT受者(n=274)侵袭性曲霉菌和其他霉菌感染没有霉菌感染其他感染隐球菌原位真菌侵袭性曲霉菌HSCT和SOT受者系统性真菌感染率的比较移植相关感染监督网络（TRANSNET）PappsPGetal.ICAAC.2003.AbstractM-1010.烟熏曲霉菌非烟熏曲霉菌培养物阴性透明丝孢霉镰刀菌丝孢菌属接合菌IMI百分率念珠菌感染率危险因子死亡率侵袭性真菌感染的死亡率曲霉菌病念珠菌血症4.9%vs0.1%0.6%vs0.4%曲霉菌病和念珠菌病死亡率：

异体和自体造血干细胞移植n°patientsn°exitusn°patientsn°exitus念珠菌血症和HSCT

YearsControlsCases(%)AMR(%)Marretal,JID2000

1994-199765530(4.5%)6(20%)Martinoetal,BrJHaematol20021996-200039512(3%)1曲霉菌病和自体移植

YearsPopulationCases(%)AMR(%)Growetal,BMT20021997-19981490(-)0(-)Cornetetal,JHospInfect20021994-1998n.r.23(1.1%)n.r.Jantunenetal,EurJHaematol20041990-20011188

9(0.8%)2/7(36%)Morganetal,MedMycol20052001-2002258813(0.5%)7(53.8%)Zaoutisetal,Pediatrics200620008223(0.3%)2(66%)发生率很低！曲霉菌病和异体移植

YearsPopulationCases(%)AMR(%)Baddleyetal,CID20011997-19989415(16%)17(87%)Marretal,CID20021985-19995589375(6.7%)70-80%Martinoetal,BrJHaematol20021996-200039532(8.1%)22(59%)Cornetetal,JHospInfect20021994-19981550199(12.8%)71%Growetal,BMT20021997-19989314(15.1%)5(36%)Fukudaetal,Blood20031997-200116325(15%)14(56%)Kojimaetal,BiolBloodMarrowTranspl2004n.r.66435(5.3%)n.rZaoutisetal,Pediatrics200620002219101(4.5%)45(45%)抗真菌策略■高危人群（如HSCT）■未感染者■使用抗生素仍有持续发烧的高危人群■可能的感染者■高度怀疑感染者（有症状但没有确诊依据）■很可能的感染者■发展期疾病■确证感染预防经验治疗假定治疗针对性治疗真菌感染的确定性增加回顾抗真菌的策略等待明确诊断后治疗是危险的！滞后的抗真菌治疗显著增加住院患者的死亡风险同一天同一个病人RAFAELDELACAMARA.34thAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation,2008可疑的侵袭性真菌感染的治疗治疗可疑的侵袭性真菌感染应当平衡疗效与安全性、对曲霉菌属和念珠菌属的耐受性和药物相互作用挽救针对性治疗早期的治疗预防性治疗疗效死亡率毒性抢先治疗：定义？高感染风险？其它替代物或疾病标记物（CT)?经验性治疗：高风险临床表现（中性粒细胞减少+顽固性发热金标准经验治疗回顾抗真菌的策略■使用抗生素仍有持续发烧的高危人群■可能的感染者真菌感染的确定性增加恶性血液病患者的经验性治疗经验性治疗：指在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效者，或起初有效但3～7天后再出现发热，在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)。中华内科杂志。2005；44（7）：554-556适合经验性抗真菌治疗的人群广谱抗生素治疗4-7天后，仍有持续性或复发性发热的白细胞减少症患者应当接受经验性抗真菌治疗（全部A-II)去氧胆酸盐两性霉素B卡泊芬净，脂质体两性霉素B(A-I);伊曲康唑

（B-I),和伏立康唑（B-I)

对于已经进行了抗真菌预防治疗的白细胞减少症患者：支持直接进行经验性抗真菌治疗的数据不充分？？？更广谱和/或不同种类药物WinstonAmJMed2000;108:282.WalshetalNEJM2004351:1391;NEJM2002;346:225.BooegartsetalAnnInternMed135:412MaertensetalCID2005;41:1242“广谱抗生素治疗4-7天后的发热”对伴有延长FN的高风险患者进行胸部CT扫描，来评估侵袭性霉菌感染的证据（B-III)MaertensCID2005;CaillotJCO2005;GreeneCID2007;44:373胸部CT显示晕轮征时开始进行抗真菌治疗，可以提高应答率和存活率虽然对预期在7天后恢复ANC的低风险患者未进行正式研究，侵袭性真菌感染的风险没有高到保证经验性抗真菌治疗（C-III)的例行应用。经验性抗真菌治疗的持续时间FUOANC>500/mm3至少1天，并有上升趋势；患者不发热至少2天（C-III)已记录的感染：对特别的生物体和位点治疗合适的一段时间，根据需要，一直持续整个中性白细胞减少期间或更长时间（C-III)骨髓再组成的替代物标记在判断经验性抗菌治疗的持续时间可能是有用的。（C-II)绝对单核细胞计数>100/mm3,绝对吞噬细胞计数>100/mm3，网织红细胞碎片不同指南对经验性治疗的推荐经验性抗真菌治疗被ECIL评为“BII”级，被IDSA评为“AI”级WalshTJ,AnaissieEJ,DenningDW,etal.ClinInfectDis.2008;46:327–360.MarchettiO,CordonnierC,CalandraT.EJC.2007;Suppl5:32–42.经验性治疗是早期治疗侵袭性真菌感染的一个长期的、有效的策略RAFAELDELACAMARA.34thAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation,2008MarchettiO,CordonnierC,CalandraT.EJC.2007;Suppl5:32–42.NationalComprehensiveCancerNetwork..Accessed30March2008.RAFAELDELACAMARA.34thAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation,2008AlisonFreifeld.Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer:2007update.各种指南：卡泊芬净的证据级别2007年更新：经验性治疗的抗真菌药物a对毛霉菌没有活性;b输液相关毒性（发热，寒冷，缺氧）；c与AmB相比达不到10%非劣效性（且未通过FDA认证），治疗曲霉菌的一线药，对念珠菌有效，治疗IFI突然发作有效。*针对发热和中性粒细胞减少患者伏立康唑Ba,b,cB-I伊曲康唑Ca,cB-I*2008英国血液科指南

—侵袭性真菌感染经验性治疗BCSHguidelinesonmanagementofinvasivefungalinfectionduringtherapyforhaematologicalmalignancy.2008-10-50510152560Différence%总体有效率IFI成功率无真菌感染7天存活率治疗的连续性发热控制率有利于AMB有利于卡泊芬净反应率卡泊芬净与AML-L相比延长了生存期(p=0.044)3.4

(0.0,6.8)89.2%92.6%差异(95%CI)AMB-LN=539卡泊芬净N=55607142128354249566308090100Pourcentagedesurvivants卡泊芬净AMB-LSurvie7天存活率富有挑战性的策略抢先治疗假定治疗回顾抗真菌的策略■高度怀疑感染者（有症状但没有确诊依据）■很可能的感染者真菌感染的确定性增加高危血液病患者每日进行GM监测和临床