癌性疼痛与规范化诊疗

癌性疼痛与规范化治疗

1岳阳市二人民医院药剂科2癌性疼痛岳阳市二人民医院药剂科3疼痛：是指伴随着组织损伤或潜在的组织损伤并由这种损伤引起的一种不愉快的感觉和情绪体验肿瘤患者可能会经历不同类型的疼痛：肿瘤相关性疼痛抗肿瘤治疗相关性疼痛非肿瘤因素性疼痛岳阳市二人民医院药剂科4在中国，每100个肿瘤患者中70%是中晚期其中，70%在一年内死亡其中，70%的时间不能做抗癌治疗其中，70%存在疼痛其中，70%没有得到有效止痛（不包括存活时间在一年以上者）一个不争的事实：能够得到有效医疗服务的是一个小群体中国肿瘤的“70%”岳阳市二人民医院药剂科5在中国，每100个肿瘤患者中70%以上到过三级医院就诊70%以上的医生建议做各种抗癌治疗70%以上的医生精力放在抗癌治疗70%以上的医生不真正重视以止痛为核心的姑息治疗70%以上的钱花在抗癌治疗70%以上的钱花了无效另一个不争的事实：能够得到有适宜医疗服务的是一个小群体中国肿瘤治疗的“70%”岳阳市二人民医院药剂科630%-50%的癌症患者有不同程度的疼痛60%-90%的晚期癌症病人会发生中、重度疼痛全世界有超过80%的癌痛患者没有得到有效治疗，是一个全球性的健康难题

——WHO和IPC2000年世界仍在疼痛中！

——IPC2006年全球性的健康难题岳阳市二人民医院药剂科WHO：世界卫生组织；IPC：国际疼痛协会7影响生命质量坐卧不安的感觉使生活全无乐趣，生命失去意义影响生活质量持续疼痛使患者本人和亲友难以正常生活影响医疗质量疼痛使人免疫能力降低，癌症扩散加速影响人的尊严痛不欲生的感觉使患者失去生活信心，情绪低落，自杀率提高向亲友、环境“辐射”痛苦疼痛对癌症患者的影响岳阳市二人民医院药剂科8癌痛三阶梯止痛治疗原则岳阳市二人民医院药剂科91234口服给药按阶梯给药按时给药个体化给药5注意具体细节WHO三阶梯止痛原则岳阳市二人民医院药剂科10三阶梯治疗原则之一：口服给药是主要的、首选的给药途径简单、经济、易于接受稳定的血药浓度疗效确切，安全性高更易于调整剂量、更有自主性患者依从性高，利于长期服药岳阳市二人民医院药剂科11WHO、NCCN、EAPC推荐口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服NCCN：美国国立综合癌症网络；EAPC：欧洲姑息治疗学会；岳阳市二人民医院药剂科12

NSAIDs±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度中度重度三阶梯治疗原则二：按阶梯给药NSAIDs：非甾体消炎药岳阳市二人民医院药剂科13药品半衰期（h）常用剂量（mg/4-6h）用药途径主要不良反应最大剂量（mg/d）阿司匹林2-3250-1000口服过敏、胃肠反应、血小板功能障碍4000扑热息痛2-3500-1000口服肝肾毒性4000布洛芬2200-400口服胃肠反应、血小板减少1600消炎痛2-325-50口服直肠胃肠反应、头痛、粒细胞血小板减少、过敏200100双氯氛酸钠1-250tid口服胃肠反应美洛昔康207.5-15/d口服轻度胃肠反应15塞来昔布8-12200/24h口服轻度胃肠反应400轻度：常用的NSAID类止痛药岳阳市二人民医院药剂科14岳阳市二人民医院药剂科非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚（扑热息痛）-1对于有肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性、血小板减少或出凝血紊乱高危因素的患者，应当慎用NSAIDs药物同时处方NSAID可能增加化疗的不良反应（特别是抗血管生成药物），如血液（血小板减少、凝血病）、肾脏、肝脏和心血管系统毒性15岳阳市二人民医院药剂科非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚（扑热息痛）-2肾毒性高危人群年龄>60岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏排泄的化疗药物胃肠道毒性高危人群年龄>60岁、消化道溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍(包括肝功能衰竭)、长期使用大剂量NSAIDs、联合应用类固醇类药物心血管毒性高危人群心血管病史或有心血管危险因素或并发症。NSAIDs和抗凝药(华法林或肝素)同服时，可能显著增加出血并发症风险；高危人群可选择“萘普生”和“布洛芬”16岳阳市二人民医院药剂科

非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)-3进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能的患者根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂，使用要非常小心或根本不要使用17中度：弱阿片类止痛药药品半衰期（h）常用剂量（mg/4-6h）用药途径主要不良反应作用持续时间（h）可待因2.5-430-30口服肌注轻度恶心、呕吐、便秘、头晕4强痛定30-6050-100口服肌注偶有恶心眩晕、困倦曲马多50-10050-100口服肌注头晕、恶性、呕吐、出汗、嗜睡、排尿困难，少见皮疹、血压下降4-5岳阳市二人民医院药剂科18弱化第二阶梯用药是癌痛治疗的趋势早在1994年，学术界对于弱阿片药物治疗中度癌痛引起争议很多研究显示，在癌痛患者中，弱阿片药物只能使用很短时间，这主要因为镇痛作用不佳NSAIDs类药物、弱阿片药物不仅镇痛作用不佳，引起的相关不良反应也不少

早期应用有效强阿片类药物有利于减少中枢敏化岳阳市二人民医院药剂科国际疼痛研究协会19轻度疼痛:起始应用非阿片类药物镇痛治疗。如果疼痛不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量的强阿片药物并进行滴定；

中度疼痛:起始应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗并滴定，加用或不加用非阿片类药物；

重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；有指征:任何阶段都可用辅助药物(非典型的镇痛药/抗精神病药物)。岳阳市二人民医院药剂科阿片类药物可用于癌痛全过程20剂量转化表中删除曲马多的换算率曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛。为避免中枢毒性，推荐的日剂量上限400mg/天。即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡。可待因本身无镇痛作用，发挥作用需代谢为吗啡，吗啡-6-葡糖苷酸；10-30%的人群不进行此代谢，可待因无法发挥作用；对于这类人群应避免使用可待因。2013年NCCN对于曲马多和可待因的态度岳阳市二人民医院药剂科21岳阳市二人民医院药剂科…作为替代治疗，可以选择低剂量的3阶梯阿片类药物(如吗啡或羟考酮，表1)，而非选择可待因或曲马多NEW2012EAPC：欧洲姑息治疗学会“三阶梯”的思考22WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(e

g，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(e

g，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(e

g，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物岳阳市二人民医院药剂科“三阶梯”的思考23最新进展！传统：弱阿片(如可待因\曲马多和二氢可待因)+非阿片类镇痛药物治疗中度至重度疼痛现在：低剂量强阿片+非阿片类镇痛药应被考虑作为弱阿片药物的替代药物NEWOctober2012岳阳市二人民医院药剂科ESMO：欧洲肿瘤内科学会24重度：强阿片类止痛药药品半衰期（h）常用有效剂量用药途径主要不良反应作用持续时间（h）盐酸吗啡2.55-30mg/q4h-6h10mg/q4h-6h口服肌注、皮下恶心、呕吐、便秘、嗜睡、排尿困难，呼吸抑制4-5硫酸吗啡缓释片（美施康定）10-30mgq12h口服同上8-12芬太尼透皮贴剂25-75ug/h透皮给药，贴剂与吗啡相似72盐酸羟考酮控释片（奥施康定）4.5-5.110mgq12h口服与吗啡相似12岳阳市二人民医院药剂科25

阿片类药物的成瘾性和耐药岳阳市二人民医院药剂科当阿片类药物被用于治疗癌痛时，成瘾性是一个很少见的问题

，除非在癌痛之前就已经存在成瘾问题有处方史、违禁药物史或者酒精依赖/药物滥用史的患者，将会明显增加镇痛药误用和滥用的风险有阿片类药物使用/滥用史的患者，更有可能发生耐药，这将需要更高的剂量来优化疼痛的控制26阿片类药物优势1——止痛作用强岳阳市二人民医院药剂科阿片类药物的止痛作用明显超过其他非阿片类止痛药。与非阿片类止痛药相比较，阿片类止痛药几乎只作用于中枢神经系统——大脑和脊髓，能在很大范围和程度上阻断和限制疼痛信号的传递，从而获得强镇痛效果镇痛效果强27阿片类药物优势2——无器官毒性岳阳市二人民医院药剂科阿片类药的中枢性镇痛作用的机制提示，其强镇痛作用并非意味着同时会出现更多不良反应。阿片类药物本身对胃肠、肝、肾器官无毒性作用无器官毒性28阿片类药物优势3——镇痛无封顶效应岳阳市二人民医院药剂科当病人的疼痛因肿瘤进展而加重时，或用阿片类药止痛未达到理想效果时，可通过增加阿片类药物的剂量提高止痛治疗效果，其用药量无最高限制性剂量。让病人了解阿片类药具有无封顶效应的特性，可以解除病人对使用阿片类止痛药的恐惧和担忧，如担心“过早”使用阿片类止痛药，会导致今后当肿瘤病情恶化疼痛加重时阿片类药治疗无效，或无强镇痛药可选择等顾虑无封顶效应29按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。目的是使疼痛得到持续的缓解反对单一按需给药的PRN医嘱既要有长期医嘱，也要有即刻医嘱三阶梯治疗原则二：按时给药过量

镇痛

疼痛持续预防疼痛疗法疼痛病人需要新的药量

TonessenTI:ControlofPainandOtherSymptomsinCancerPatients.NewYork,HemispherePublishing,1990,p51,adaptedfromTwycross,1982.时间时间疼痛发作，需要服止痛药PRN给药方案岳阳市二人民医院药剂科30三阶梯治疗原则四：个体化给药用药个体化药物的选择：必须考虑主要用药，辅助用药和突发痛的处理根据患者疼痛强度、性质，对生活质量的影响，对药物的耐受性、偏爱性、经济承受能力，个体化的选择药物，确定剂量对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准用量凡能使疼痛得到缓解并且副反应最低的剂量就是最佳剂量岳阳市二人民医院药剂科31三阶梯治疗原则五：注意具体细节对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应目的：患者获得最佳疗效而发生的副作用最小，提高患者的生活质量注意具体细节岳阳市二人民医院药剂科32阿片类药物的滴定岳阳市二人民医院药剂科33阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，称为剂量滴定对于癌性疼痛，评估及滴定的过程不是一次性的，是需要贯穿于整个疼痛治疗过程中的

阿片类药物滴定的概念岳阳市二人民医院药剂科34迅速进行疼痛控制确定药物的治疗窗避免高药物浓度的副作用确保不同药物及剂型转换的平稳过渡全程掌握不同剂型治疗疼痛的解救量阿片类药物滴定的目的岳阳市二人民医院药剂科35疼痛评分≥4的患者未达到疼痛控制的目标者

阿片类药物滴定的对象岳阳市二人民医院药剂科36数字分级法（NRS）脸谱疼痛分级法（FPRS）主诉疼痛程度评分法（VRS）癌痛的评估岳阳市二人民医院药剂科37用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字。数字分级评分NRS岳阳市二人民医院药剂科38脸谱疼痛分级评分FPRS该分量表建议用于儿童、老年人以及存在语言或文化差异或其他交流障碍的患者。岳阳市二人民医院药剂科39

主诉疼痛程度评分法VRS疼痛剧烈，睡眠严重受干扰，出现自主神经紊乱或被动体位重度疼痛疼痛持续出现，无法忍受，要求使用止痛药物，睡眠受干扰中度疼痛有疼痛，但可以忍受能正常生活，睡眠不受干扰轻度疼痛岳阳市二人民医院药剂科401用过非甾体类抗炎药无效的疼痛就是中度疼痛2病人诉说，影响睡眠的疼痛就是中度疼痛3病人诉说疼痛并要求使用镇痛药疼痛就是中度临床上如何确定中度疼痛?岳阳市二人民医院药剂科41阿片未耐受患者：对于未使用过阿片类药物的中、重度癌痛患者，推荐初始用药选择短效制剂，个体化滴定用药剂量，当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药阿片耐受患者：

对持续使用阿片类超过两周、疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，同时备用短效阿片类药物，用于滴定和治疗爆发性疼痛剂量滴定患者是否对阿片类耐受岳阳市二人民医院药剂科42未使用过阿片类药物(OpioidNaϊve):包括没有长期将阿片类药物作为每天基础用药的患者，因此也没有表现出明显的耐受。阿片类药物耐受（OpioidTolerant）：包括长期将阿片类药物作为每天基础用药的患者。FDA将每日至少接受60mg吗啡，每日至少口服30mg羟考酮，或者每日至少口服8mg氢吗啡酮或者其他等量阿片类药物达到一周或更长时间视为耐受。量化阿片类药物非耐受和阿片类药物耐受岳阳市二人民医院药剂科43阿片类药物的初始滴定疼痛评分≧4（建疼痛强度评分PAIN-A）或出现未控疼痛的临床指征（未达到患者的目标）口服（镇痛作用60分钟达峰）由医护人员进行静脉推注（镇痛作用时间15分钟达峰）或患者自控疼痛静脉给予2~5mg硫酸吗啡或等效药物口服5~15mg短效硫酸吗啡或等效药物给药60分钟后再评估疗效和不良反应给药15分钟后再评估疗效和反应不良如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，给予总量的10%~20%如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，转化为等效的静脉给予总量的10%~20%44阿片类药物的初始滴定口服给药60分钟后再评估疗效和不良反应疼痛评分未变或增加疼痛评分降至4~6疼痛评分降至1~3剂量增加50%~100%重复相同剂量最初24小时按照当前有效剂量按需给药如果2~3个剂量周期后疗效不佳，考虑静脉滴定和/或后续疼痛处理和治疗45阿片类药物的初始滴定静脉给药15分钟后再评估疗效和不良反应疼痛评分未变或增加疼痛评分降至4~6疼痛评分降至1~3剂量增加50%~100%重复相同剂量最初24小时按照当前有效剂量按需给药如果2~3个剂量周期后疗效不佳，考虑静脉滴定和/或后续疼痛处理和治疗46在密切观察疼痛程度及不良反应的情况下，根据患者疼痛程度，按照适当的剂量滴定增加幅度增加药物的使用剂量剂量滴定增加幅度参考标准如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度<4，应该考虑将滴定剂量下调25％，并重新评价病情阿片药物初始剂量滴定加量方法岳阳市二人民医院药剂科疼痛强度(NRS)剂量滴定增加幅度7～1050%～100%4～625%～50％2～3≤25％47主要使用长效阿片类药物。在维持治疗期间，应当备用短效阿片类止痛药。当维持剂量不足或发生爆发性疼痛时，应立即给予短效阿片类解救治疗及剂量滴定用于解救治疗的即释阿片剂量一般为前24小时用药总量的10%-20％每日短效阿片解救用药次数大于3次时，应当考虑将前24小时解救用药换算成长效阿片类药按时给药

阿片类药物的维持治疗岳阳市二人民医院药剂科48阿片药物的转换原则：止痛效果差或不可耐受的副作用阿片药物的转换步骤：1.计算24h总量；

2.计算等效剂量；

3.根据疼痛控制情况决定实际用药剂量；4.计算单次剂量。岳阳市二人民医院药剂科阿片药物的转换重要的是，在口服和肠外给药进行转换时，必须考虑相对效能，以避免药物过量或用量不够49定义：又称疼痛危象，是指长期接受阿片治疗且基础性疼痛稳定控制下出现的一种短暂的疼痛加重药物选择：常用口服吗啡即释片剂量选择：一般为日剂量的10%～20%或1/6每天爆发剂量下爆发痛发生超过3次，则应调整基础缓释阿片类制剂的剂量爆发性疼痛治疗岳阳市二人民医院药剂科50口服：非口服方式给药=3:1美施康定：奥施康定=1.5~2:1芬太尼贴剂：美施康定：奥施康定

=4.2mgQ72h:30mgQ12h：20mgQ12h岳阳市二人民医院药剂科剂量滴定需熟练掌握的数据（一）51吗啡的半衰期是3.5~4小时解救量（全天总量10%~20%）芬太尼贴剂18h内残留50%静脉注射15分钟时评估皮下注射30分钟时评估口服60分钟时评估岳阳市二人民医院药剂科剂量滴定需熟练掌握的数据（二）最佳镇痛药的选择取决于疼痛强度、现行的镇痛治疗和伴随疾病；

吗啡、羟考酮是美国常用的阿片类药物；纯激动剂（羟考酮、羟吗啡酮等）是最常用的癌痛治疗药物；首选半衰期短的单纯阿片类受体激动剂（更易滴定）：吗啡、羟考酮等。开始治疗时，应尽量明确潜在的疼痛机制，并诊断是否存在疼痛综合征。阿片类药物的合理选择岳阳市二人民医院药剂科53

为什么不推荐长期使用吗啡即释片？

NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量岳阳市二人民医院药剂科54

为什么哌替啶不推荐用于癌痛癌痛是慢性疼痛，哌替啶不适于慢性痛；止痛强度仅为吗啡的1/10；半衰期长：约13~18