糖化血红蛋白的临床意义夏主任

糖化血红蛋白的临床意义常德市第一人民医院夏先考

内

容一糖尿病及其现状二糖尿病的诊断和筛查--HbA1c三HbA1c的检测及标准化重要的名词和缩写FPG:空腹血糖RPG：随机血糖HbA1c：糖化血红蛋白DM:糖尿病IDF：国际糖尿病联盟IFG：空腹血糖受损IGT：糖耐量减低UKPDS:英国2型糖尿病控制与并发症关系研究OGTT:口服葡萄糖耐量试验NHANES-III:全美第三次国家健康与营养调查NDDG:美国糖尿病数据组DCCT:美国1型糖尿病控制及并发症试验NGSP:美国国家糖化血红蛋白标准化项目AACE美国临床内分泌医师协会

ADA：美国糖尿病学会EASD：欧洲糖尿病学会）WHO/WPRO：世界卫生组织西太平洋地区SFDA：中华人民共和国国家食品和药品监督管理局糖尿病的常见类型1型糖尿病2型糖尿病妊娠糖尿病其他特异型糖尿病糖尿病已经成为全球性流行病糖尿病患者人数(20-79岁年龄组)，2007和2025(百万)2014年国际糖尿病联盟（IDF）发布第6版糖尿病地图，数据显示，2013年全球约有3.82亿糖尿病患者，患者数量还会持续增加，到2035年，糖尿病患者数量将增加55%，患病人数将达到5.92亿。2013年糖尿病（20-79岁）患者数量在前10位的国家/地区中国糖尿病患病率已高达11.6%XuY,etal。JAMA.

2013Sep4;310(9):948-59.

72010年由上海瑞金医院和中国疾病预防控制中心共同完成的国内关于糖尿病的最新的大规模流行病调查目前我国约有1.139亿名糖尿病患者及4.934亿糖尿病前期人群。2014年国际糖尿病联盟（IDF）发布第6版糖尿病地图，数据显示，2013年全球约有3.82亿糖尿病患者，患者数量还会持续增加，到2035年，糖尿病患者数量将增加55%，患病人数将达到5.92亿。2014年国际糖尿病联盟（IDF）发布第6版糖尿病地图，数据显示，2013年全球约有3.82亿糖尿病患者，患者数量还会持续增加，到2035年，糖尿病患者数量将增加55%，患病人数将达到5.92亿。糖尿病并发症急性并发症：

酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸酸中毒低血糖慢性并发症：脑血管病变皮肤病变

眼病糖尿病足

心血管病变神经病变

高血压骨质疏松

肾脏病变感染葡萄糖耐量降低可能在诊断糖尿病的12年前就已经开始，

糖尿病在诊断前4-7年就已经开始UKPDSgroup.UKPDS16.Diabetes1995,44:1249-1258.早筛查和早诊断糖尿病意义重大！UKPDS英国前瞻性糖尿病研究内

容一糖尿病及其现状二糖尿病的诊断与筛查—HbA1c三HbA1c的检测及标准化理想的糖尿病诊断和筛查方法

应兼顾灵敏度、特异度和阳性预测值12specificity，即实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分率positivepredictivevalue，PPV；试验阳性结果中真正患病的比例sensitivity，即实际有病而按该筛查标准被正确地判为有病的百分率快速、简便、经济、易被受检者接受阳性预测值灵敏度特异度理想的糖尿病诊断和筛查方法

应兼顾灵敏度、特异度和阳性预测值13理想的糖尿病的诊断和筛查方法应兼顾灵敏度（sensitivity，即实际有病而按该筛查标准被正确地判为有病的百分率）和特异度（specificity，即实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分率），要有令人满意的阳性预测值（positivepredictivevalue，PPV；试验阳性结果中真正患病的比例），还要具有快速、简便、经济、易被受检者接受等特点。然而，灵敏度的增加会降低特异度，特异度的增加又会降低灵敏度，故尚未发现一个同时满足上述条件的方法。诊断切点的确定：

慢性并发症发生风险显著增加的拐点TheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus:ReportofTheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare1997;20:1183-1197.视网膜病变发病率与FPG、2hPG、和HbA1c十分位数分布存在相关关系，并且有明显的拐点Pima印第安人埃及人NHANESIII中40-74岁的受试者诊断切点的确定：1997年，ADA糖尿病诊断与分类专家委员会再次把注意力转到血糖水平和长期并发症之间的关系上，他们通过数据总结，否定了之前被广泛认可的假说，即OGTT2小时血糖检测是诊断糖尿病的金标准，提出糖尿病的分类和诊断标准的新建议。专家委员会分析了3个较大的有代表性的流行病学研究，它们分别是在埃及人、Pima印第安人和美国NHANES人群中的研究（样本量分别为1018、960和2821例），均对受试者进行了眼底照相、空腹血糖、2小时血糖及HbA1c检测。这3个研究的结果证明存在血糖的阈值，在这个阈值以下糖尿病视网膜病变的发生率很低，而血糖高于此阈值时视网膜病变的患病率呈线性显著增加。这些数据清楚地显示了血糖和长期并发症危险之间的关系，这种关系替代了以前把发生糖尿病的风险作为糖尿病诊断基础的观念。比较FPG和2hPG与视网膜病变的关系，可以清楚地发现，之前的作为诊断糖尿病切点的空腹血糖≥7.8mmol/L（140mg/dl）过高。因此，专家委员会建议FPG的切点降低至≥7.0mmol/L（126mg/dl）以获得和2hPG一致的对视网膜病变的敏感性和特异性。

专家委员会同时也承认，虽然降低了FPG的切点，这两种试验的相关性仍然不是非常好，用这种方法诊断出的糖尿病患者用另外一种方法未必能够诊断糖尿病。这种差异在后来的一些报道中得到证实，部分原因可能是因为尽管他们都是血糖检测的方法，但他们反映了急性糖代谢生理学上的不同。时至今日，FPG和2hPG在非妊娠期成人糖尿病诊断中的作用仍然存在争议。参考文献：TheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus：ReportofTheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare，1997，20：1183-1197.15WHO1999年的诊断标准WorldHealthOrganization.DepartmentofNoncommunicableDiseaseSurveillance.ReportofaWHOConsultation.Part1:Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.1999，Geneva.16FPGmmol/L（mg/dl）OGTT2hPGmmol/L（mg/dl）DM（糖尿病）≥7.0或≥11.1

IGT（糖耐量减低）＜7.0和≥7.8

(140)～11.1

IFG（空腹血糖受损）≥6.1～＜7.0

和＜7.8注：用于流行病学或人群中糖尿病的筛查，FPG和OGTT2hPG可仅测一次。但用作临床诊断，在没有典型的糖尿病症状或急性代谢失代偿表现的情况下，上述检测都应隔日重复一次以确证诊断。

WHO1999年的诊断标准1997年ADA专家委员会建议的切点随后被世界卫生组织“糖尿病定义、诊断和分型顾问委员会”（1999年）所采纳，并成为近十年来全世界各国诊断糖尿病的依据。在此之外，与糖尿病症状相关的高血糖水平，即随机血糖≥11.1mmol/L仍被保留作为糖尿病的独立诊断标准之一。但WHO认为，只要可以进行OGTT，IFG患者都应该行OGTT以除外是否为糖尿病。参考文献：WorldHealthOrganization.DepartmentofNoncommunicableDiseaseSurveillance.Definition,diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusanditscomplications.ReportofaWHOConsultation.Part1:Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.1999，Geneva.171819糖代谢分类空腹血浆葡萄糖(mmol/L)2小时血浆葡萄糖(mmol/L)正常<6.1<7.8IGRIFG6.1-<7.0<7.8IGT<6.17.8-<11.1IFG+IGT6.1-<7.07.8-<11.1DM≥7.0≥11.120糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿病特殊类型糖尿病妊娠型糖尿病21诊断方法的探索和改变动力用血糖诊断糖尿病仍不尽如人意局限性基于与并发症的相关性确定切点，应考虑大血管和微血管两类并发症目前认为：大血管并发症的没有明确的血糖阈值不如意之处血糖变异率高、重现性差FPG和OGTT两个血糖检测方法诊断糖尿病的符合率不高实验室检测前的误差及检测方法对结果的影响OGTT在临床中实施困难22影响血糖检测结果的检测前误差及检测误差静脉血的葡萄糖浓度随取血后留置时间延长而逐渐下降取血后迅速处理标本并加入抑制糖代谢的稳定剂临床实验室难以实施不同的分析方法及仪器检测结果差别较大BrunsDE,etal.ClinChem,2009,55(5):1-3.SacksDB,etal.ClinChem2002,48(3):436-472.ChanAY,etal.ClinChem,1989,35(2):315-317.MillerWG,etal.ArchPatholLabMed,2008,132:838-846.2341%41%的仪器检测结果和参考方法存在显著的偏倚，可导致对超过12%的患者做出错误的糖耐量分类12%2h后下降0.67影响血糖检测结果的检测前误差及检测误差实验室检测前误差对结果的影响在进行血糖测定时，必须立即用全血测定或在抽血后的1小时之内将血浆与细胞分离，否则需使用含有葡萄糖酵解抑制剂如氟化钠的试管采血。体外研究发现静脉血的葡萄糖浓度随取血后留置时间延长而逐渐下降。葡萄糖酵解的速率平均为每小时5%-7%，并与葡萄糖浓度、周围环境的温度、白细胞数量及其他因素相关。一个血糖浓度为5.55mmol/L的全血标本在室温下放置2小时后其血糖浓度可下降0.67mmol/L。葡萄糖酵解可被氟化钠烯醇化酶抑制剂减弱，因此，在没有条件很快进行血浆分离血糖测定的条件下，可采用加入氟化物的试管抽血以减少葡萄糖的酵解。尽管氟化物能保持葡萄糖在较长时间内的稳定性，但在抽血后的1小时内是否加入氟化物其葡萄糖酵解速率实际上并无太大不同。4-72小时之间氟化物可保持葡萄糖浓度在室温下较为稳定，这可能是因为氟化钠所抑制的糖酵解酶、烯醇化酶可能为糖酵解途径的较为远端的路径。所以，即使在有氟化钠的情况下，葡萄糖被ATP磷酸化而形成6-磷酸葡萄糖，直到烯醇化酶途径才被氟化钠所抑制。同时，白细胞数量显著增高时，即使加入氟化物，也会加速葡萄糖的酵解从而影响血糖浓度的准确性。影响血糖检测结果的检测前误差及检测误差实验室检测前误差对结果的影响为了减少糖酵解所引起血糖检测的误差，应当在取血后迅速地处理标本，并加入抑制糖代谢的稳定剂，这对于临床实验室来说实施起来显然几乎是不可能的。而由于血糖检测前糖酵解所造成的血糖误差导致我们可能过高地估计了血糖的日内生物差异。因此，血糖在实验室检测前由于标本处理所造成的血糖浓度的改变应当引起我们极大地重视。采用全世界广泛接受的方法来抑制糖酵解将大大改善血糖检测的精确度和有效性，同时也会相应地增加糖尿病的患病率。参考文献：BrunsDE，KnowlerWC.Stabilizationofglucoseinbloodsamples：whyitmatters.ClinChem，2009，55（5）：1-3.ChanAY，SwaminathanR，CockramCS.Effectivenessofsodiumfluorideasapreservativeofglucoseinblood.ClinChem，1989，35（2）：315-317.PerryRC，ShankarRR，McGillJ，etal.HbA1cmeasurementimprovesthedetectionoftype2diabetesinhigh-riskindividualswithnondiagnosticlevelsoffastingplasmaglucose.TheEarlyDiabetesInterventionProgram（EDIP）.DiabetesCare，2001，24（3）：465-471.OlefskyJM，ReavenGM.Insulinandglucoseresponsestoidenticalglucosetolerancetestsperformedforty-eighthoursapart.Diabetes，1974，23：449-453.SacksDB，BrunsDE，GoldsteinDE，etal.Guidelinesandrecommendationsforlaboratoryanalysisinthediagnosisandmanagementofdiabetesmellitus.ClinChem2002，48（3）：436-472.GambinoR.Glucose：asimplemoleculethatisnotsimpletoquantify.ClinChem，2007，53：2040-2041.影响血糖检测结果的检测前误差及检测误差实验室检测误差对结果的影响实验室检测误差与分析方法及采用仪器有关。常用的血糖检测方法为葡萄糖氧化酶法（glucoseoxidasemethod）、己糖激酶法（hexokinasemethod）和葡萄糖脱氢酶法（glucosedehydrogenase）。Miller等采用上述3种方法和不同厂家生产的仪器设备对血糖样本检测，其检测结果显示，41%的仪器检测结果和参考方法存在显著的偏倚，从而导致对超过12%的患者做出错误的糖耐量分类。目前大部分实验室采用的是葡萄糖氧化酶法和己糖激酶法，其对检测结果的偏倚较小，CV＜4%。少部分实验室（～1%）采用葡萄糖脱氢酶法，其偏倚较大。参考文献：MillerWG，MyersGL，AshwoodER，etal.Stateoftheartintruenessandinterlaboratoryharmonizationfor10analytesingeneralclinicalchemistry.ArchPatholLabMed，2008，132：838-846.BrunsDE，KnowlerWC.Stabilizationofglucoseinbloodsamples：whyitmatters.ClinChem，2009，55（5）：1-3.空腹血糖变异性的表现TroisiRJetal.JAMA,2000:284(24):3157-3159.27美国第三次国家健康和营养调查（1988-1994年）：不同时间点采血，空腹血糖变异较大AMPM空腹血糖变异性的表现28ADA建议FPG的测定应当在夜间空腹至少8小时后的清晨采血进行。这是因为有研究表明，FPG存在日内差异，即清晨的FPG较下午的FPG高。Troisi等对参加美国第三次国家健康和营养调查（ThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey，NHANESⅢ，1988~1994年）的之前未诊断糖尿病的受试者进行随机分组，6483例上午进行FPG检测，6399例受试者下午进行FPG检测，两组年龄、BMI、腰臀比、HbA1c水平均无显著性差异。结果发现，上午组较下午组FPG水平高（5.41mmol/Lvs5.12mmol/L），清晨的FPG最高，然后在上午逐渐下降；下午的FPG相对较为稳定，并接近上午较晚时间的水平。进一步研究发现，按照FPG≥7.0mmol/L作为糖尿病诊断的血糖切点的话，下午组的糖尿病患病率为上午组的一半。在两组糖尿病患病率相同的情况下，下午进行检测的糖尿病FPG诊断值为≥6.33mmol/L。因此，对于未诊断糖尿病的患者来说，如果下午进行FPG采集测定而按照FPG≥7.0mmol/L作为糖尿病诊断标准的话将可能会被漏诊。参考文献：TroisiRJ，CowieCC，HarrisMI.Diurnalvariationinfastingplasmaglucose：implicationsfordiagnosisofdiabetesinpatientsexaminedintheafternoon.JAMA，2000：284（24）：3157-3159.OGTT在临床中实施困难SternMP,etal.DiabetesCare,2002,25:1851-1856.ChristopherDS,etal.JClinEndocrinolMetab,2008,93(7):2447-2453.OrchardTJ.DiabetesCare,1994,17:326-338.29准备过程严格试验过程耗时操作过程复杂重复性差筛查预测将来CVD事件低Stern等人对2662例美籍墨西哥人和1595例非西班牙裔白人进行了为期7~8年的随访发现对1000人进行OGTT筛查预测将来冠心病事件，仅增加1人受益Orchard等的研究：超过2/3的医生并不使用OGTT来诊断糖尿病2005年美国调查数据：在进行DM筛查时95%的医生采用敏感性最低的随机血糖检测3%和2%的医生采用FPG和HbA1c检测仅有1%者采用OGTTOGTT的缺点难以正确使用和在临床推广OGTT在临床中实施困难30OGTT的缺点难以正确使用在临床1979年，美国糖尿病数据组（NDDG）首次提出将OGTT用于糖尿病的诊断，WHO也采用了NDDG的建议。但ADA从未建议将OGTT作为非妊娠期成人糖尿病诊断的常规检查。OGTT之所以被认为是诊断糖尿病的“金标准”，并不是因为它是一项非常出众的检查，而是因为它在众多研究中的应用。OGTT要求受试者空腹8小时以上，喝下令人不愉快的浓度较高的糖水，并且等待2小时抽血化验血糖。而且按照目前糖尿病的诊断标准，对于无症状的受试者，必须重复一次才能作出糖尿病的诊断，花费较为昂贵。同时，受试者空腹时间过长或不足8小时都会影响OGTT结果，从而影响糖耐量结果的判定及相应的治疗措施。即使受试者空腹时间等条件都达到要求，OGTT的重复性仍然很差，同一个受试者在48小时内重复试验，或者在1周内对血糖不太高的糖尿病患者重复行OGTT试验，其结果可能存在较大不同。一项大型的研究结果显示，OGTT的重复性仅为65.6%。这些都影响了OGTT作为糖尿病诊断的金标准在实际中的实施。Orchard等的研究显示，超过2/3的医生并不使用OGTT来诊断糖尿病。2005年美国的调查数据显示，在进行糖尿病筛查时，95%的医生采用敏感性最低的随机血糖检测，另有3%和2%的医生采用FPG和HbA1c检测，仅有1%者采用OGTT。除了操作复杂、重复性差、临床使用率低，OGTT检测出来的血糖是否可预测大血管事件也受到质疑。Stern等对2662例美籍墨西哥人和1595例非西班牙裔白人进行了为期7~8年的随访，这些受试者基线水平时无糖尿病或冠心病。研究结果表明，OGTT2hPG并不能预测冠心病的危险。对未发表的数据进一步分析发现，如果对1000名个体进行冠心病危险因素的筛查，居于人群分布的前20%的个体被认为冠心病发生风险增加。采用不包括2hPG在内多变量模型计算，将可确定37名存在冠心病危险个体中的24名；而把2hPG加入多变量模型，则可确定37名存在冠心病危险个体中的25名。换言之，对1000人进行OGTT筛查预测将来冠心病事件，仅增加1人受益。这种“益损比”显然是不能被接受的。综上所述，由于急性血糖不能反映慢性高血糖的状态及其危险，血糖变异率高、重现性差、检测前及检测中的误差大以及需要患者在试验前进行比较严格的准备等缺点，导致一方面不能对糖耐量状态作出有效的判断，另一方面，限制了其在临床工作中的使用，造成既定的糖尿病诊断标准并未在实际中有效地遵循实施。目前诊断糖尿病的“金标准”OGTT因其在试验前需要做严格的准备工作、试验过程耗时及步骤繁杂而导致其重复性差和较难在临床工作中被推广和正确使用。这就使OGTT试验的2hPG≥11.1mmol/L这个糖尿病的诊断切点形同虚设。研究表明即使是重复性较OGTT2hPG明显好的FPG的重复性也不尽如人意。如果在采血后不及时离心分离血浆或进行血糖检测，静脉血的葡萄糖浓度将随取血后留置时间延长而逐渐下降。参考文献：省略血糖变异性高且重复性差用血糖和OGTT诊断糖尿病时存在的问题HbA1c检测用于诊断糖尿病的优点

已根据DCCT/UKPDS方法标准化和校准，而血糖检测尚未被很好地标准化更好的反映长期血糖水平和慢性并发症风险的指标生物变异性较小分析前的不稳定性较小无需空腹或特定时间取血相对来讲不受急性（如应激、疾病相关）的血糖波动的影响目前用于指导糖尿病的管理和治疗方案的调整InternationalExpertCommittee.DiabetesCare.2009;32:1327-1334.反映血糖期间现在过去美国1型糖尿病控制及并发症试验（DCCT）英国2型糖尿病控制与并发症关系研究（UKPDS）充分肯定了强化治疗在预防血管并发症发生、发展中的重要作用大型临床研究确定了

HbA1c在糖尿病管理中的重要地位TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEJM1993,329:977-986.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-853.最具权威的两大糖尿病临床研究DCCT研究：

HbA1c与微血管并发症发生风险密切相关WritingTeamfortheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroup.JAMA，2002，287（19）：2563-2569.TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEJM1993,329:977-986.随着HbA1c的下降，视网膜病变、蛋白尿、神经病变均降低下降率随访6.5年随着HbA1c的升高，视网膜病变、肾脏病变、神经病变和微量白蛋白尿的发生风险均增加HbA1c（%）发生风险UKPDS研究：

HbA1c与微血管及大血管并发症发生危险密切相关StrattonIMetal.BMJ2000,321(7258):405-412.HolmanRRetal.NEnglJMed.2008,359:1577-1589.UKPDS及后续十年随访研究：任何糖尿病相关大血管事件发生率随着平均HbA1c增加而增加；HbA1c每降低1%，终点事件发生风险都显著降低UKPDS：心肌梗塞及微血管并发症发生率随HbA1c的增加而增加最新的平均HbA1c值（%）UKPDS：HbA1c每降低1%，微血管终点事件和白内障分别降低37%和19%P<0.0001P<0.0001下降率P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.035P=0.021终点事件发生风险下降值HbA1c＜6%的危险比值（HR）定义为1ADA2010年的诊断标准WorldHealthOrganization.DepartmentofNoncommunicableDiseaseSurveillance.ReportofaWHOConsultation.Part1:Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.1999，Geneva.37诊断标准HbA1c≥6.5%，或FPG≥7.0mmol/L，或OGTT2h血糖≥11.1mmol/L，或RPG≥11.1mmol/L注：用于流行病学或人群中糖尿病的筛查，FPG和OGTT2hPG可仅测一次。但用作临床诊断，在没有典型的糖尿病症状或急性代谢失代偿表现的情况下，上述检测都应隔日重复一次以确证诊断。

诊断试验应在采用美国国家糖化血红蛋白标准化项目（NGSP）认证并根据DCCT检测标准化的方法的实验室中进行如无明确高血糖，则HbA1c与血糖检测相同应通过重复检测来证实将HbA1c5.7%~6.4%的患者归类为“糖尿病高危人群”IFCC和ADA,EASD,IDF联合声明(2010)HbA1c检测结果将在世界范围内标准化，包括参考系统和结果报告IFCC

参考系统是HbA1c检测标准化唯一有效的参考系统HbA1c结果报告采用SI（国际）单位(mmol/mol)以及由IFCC-NGSP

方程推导的NGSP（DCCT）单位(%)共同报告应推广HbA1c的SI（IFCC）及NGSP单位换算表强烈推荐杂志编辑及其他出版物要求稿件采用SI（IFCC）及NGSP/DCCT单位来描述HbA1c糖化血红蛋白的报告术语应为HbA1c，在指南及教育资料中可以使用缩写（A1C）2011年WHO：将HbA1c用于糖尿病诊断用糖化血红蛋白诊断糖尿病——WHO咨询报告．中国糖尿病2011,19:2-10.39当HbA1c的测定有严格的质量控制保证并能溯源至一个国际标准化参考体系，并且不存在干扰其测定结果准确性的情况时，HbA1c可以作为糖尿病的诊断试验推荐HbA1c

6.5%为诊断切点，但该值小于6.5%并不能除外应用血糖标准所诊断的糖尿病对于无临床表现的患者不能仅凭一次血糖或HbA1c检测结果的异常而诊断糖尿病。诊断糖尿病需要至少另一次HbA1c或空腹血浆血糖或随机血糖或口服葡萄糖耐量试验结果在糖尿病的范围。2011年1月WHO发表了《应用糖化血红蛋白（HbA1c）诊断糖尿病》的咨询报告，此更新版本的主要变化是考虑将HbA1c用于糖尿病诊断糖尿病指南中HbA1c的地位和控制目标糖尿病联盟和组织HbA1c控制目标美国临床内分泌医师协会（AACE）≤6.5%美国糖尿病学会/欧洲糖尿病学会（ADA/EASD）＜6.5%国际糖尿病联盟（IDF）＜6.5%世界卫生组织西太平洋地区（WHO/WPRO）≤6.5%中国糖尿病指南＜6.5%在各大糖尿病联盟和组织制定的糖尿病管理指南中，HbA1c都是起始和改变治疗的最重要参考指标，并且有明确的治疗目标（DCCT、UKPDS、本研究帮助确定）：糖化血红蛋白血红蛋白血红蛋白是高等生物体内负责运载氧的一种蛋白质。血红蛋白由四条链组成，两条α链和两条β链，每一条链有一个包含一个铁原子的环状血红素。糖化血红蛋白人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物是糖化血红蛋白，血糖和血红蛋白的结合生成糖化血红蛋白是不可逆反应，并与血糖浓度成正比，且保持120天左右，所以可以观测到120天之前的血糖浓度。41120日结束一生血红蛋白的一生葡萄糖不稳定HbA1c持续不可逆--稳定性HbA1cHbA1c形成血红蛋白半分半离...葡萄糖+血红蛋白快速不稳定HbA1（醛亚胺）缓慢稳定HbA1（氨基酮）HbA1c的生成量因血红蛋白和血液中葡萄糖的接触率的大小而变动。血糖值低的情况血红蛋白的糖化血糖值高的情况血红蛋白的糖化HbA1c的生成量因血红蛋白和血液中葡萄糖的接触率的大小而变动。血红蛋白组成内

容一糖尿病及其现状二糖尿病的诊断和筛查--HbA1c三HbA1c的检测及标准化指南的变化2010年ADA指南将HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断标准之一。2011年WHO也建议在条件具备的国家和地区采用这一切点诊断糖尿病。但鉴于HbA1c检测在我国尚不普遍，检测方法的标准化程度不够，测定HbA1c的仪器和质量控制尚不能符合目前糖尿病诊断标准的要求。本指南仍不推荐在我国采用HbA1c诊断糖尿病。但对于采用标准化检测方法，并有严格质量控制，正常参考值在4.0%～6.0%的医院，HbA1c≥6.5%可作为诊断糖尿病的参考。

指南的变化2010年ADA指南将HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断标准之一。2011年WHO也建议在条件具备的国家和地区采用这一切点诊断糖尿病。但鉴于HbA1c检测在我国尚不普遍，检测方法的标准化程度不够，测定HbA1c的仪器和质量控制尚不能符合目前糖尿病诊断标准的要求。本指南仍不推荐在我国采用HbA1c诊断糖尿病。但对于采用标准化检测方法，并有严格质量控制，正常参考值在4.0%～6.0%的医院，HbA1c≥6.5%可作为诊断糖尿病的参考。

大家可以看一下CDS2010年指南和2013年指南的变化，2013年红色方框中明确指出：对于采用标准化检测方法，并有严格质量控制，正常参考值在4.0-6.0%的医院，HbA1c可作为诊断糖尿病的参考。也就是说，我们国家一部分实验室，特别是一些三级医院或者选择高质量检测设备的医院，其HbA1c的检测方法和质量控制已达到标准化要求。中国医院数量庞大，还有很多医院需要提高HbA1c的检测水平标准化的目的:实现检验结果的可比性--保证检验质量意义（益处）：可以建立起普遍接受（可用）的参考区间可以合并分析、比较不同医学中心的研究资料促进医学研究和研究成果的转化能够有效地应用询证医学和检验医学实践指南

年份200820092010201120122013生化室负责EQA项目实验室4391496861226903802010369较上一年增加17.6%13.1%23.2%12.8%16.2%29.3%HbA1c实验室3333895006418001047较上一年增加29.1%16.8%28.5%28.2%24.8%31.1%近年参加EQA实验室数量2000200120022003200420052006200720082009201020112012201323113361841202112583333895006418001047源自：卫生部临检中心张传宝教授历年卫生部EQA结果一览国际上对于HbA1c检测精密度的要求国际上对HbA1c检测实验室的最新要求室内CV<3%室间CV<5%室内CV<2%室间CV<3.5%实验室检测的精度对临床的影响批内偏差3%（CV）5%（CV）（%）HbA1c误差范围误差范围6.00.185.8~6.20.305.7~06.3~6.70.336.2~6.87.00.216.8~7.20.356.7~7.48.00.247.8~8.20.407.6~8.49.00.278.7~9.30.458.6~9.510.00.309.7~10.30.509.5~10.511.00.3310.7~11.30.5510.5~11.612.00.3611.6~12.40.6011.4~12.6精密度的要求为什么这么高，大家可以看下精密度对临床带来的影响：请大家看这张PPT，批内偏差在3%的时候，实际检测的误差范围在0.2，也就是说当患者的HbA1c在6.5的时候，实际检测值的可信度范围在6.3到6.7之间。如果批内偏差在5%的话，检测可信度范围在6.2-6.8之间。NGSP计划对实验室内精度要求是3%，只有这样才可以把室间CV降到5%以内。虽然只是0.2或者0.3的差值但是对临床的诊断，筛查有着非常大的影响。以下我们举美国糖尿病人口来做说明。HbA1c检测值和糖尿病诊断人群数55240万430万710万上一张ppt只是百分比的数据，如果按人数来计算的话，可能更让人印象深刻美国《国家健康与营养》关于不同切点HbA1c对应人口数量的调查：HbA1c为6.5%的人口数为240万，如上升0.5%为7.0%，人口下降为150万；而HbA1c下降0.5%，对应人口上升为710万。从图中可见，仅仅0.1%的差别，对应人口相差很多，更何况0.5%的区别。以上只是美国人口的数据，如果是中国人口的话，那将会是成百万上千万的人被误诊为糖尿病，给国家和社会医疗资源带来巨大负担因而我们实验室需要对HbA1c的检测精密度严格要求，给临床和患者以准确的判断依据SFDA行业标准《糖化血红蛋白分析仪》针对厂家在中国上市HbA1c结果报告：IFCC(mmol/mol)及衍生的NGSP(%)卫生部糖化血红蛋白（HbA1c）实验室检测指南针对临床实验室HbA1c结果报告：NGSP(%),IFCC(mmol/mol)中国相继出台HbA1c行业标准56方法精密度要求：室内CV<3%；样本保存：按照说明书要求，长期保存需在-70℃；室内质控：每批分析都应同时测定至少2个不同水平（高、低值）的质控物；质控品分装冷冻保存，-70℃可保存一年以上。参加室间质评结果报告：NGSP(%),IFCC(mmol/mol)参考区间：实验室应知晓本室所用色谱柱可检测样品的数量，达到检测数量限应及时更换，不可超量使用。注：不同方法的色谱柱可检测样品数量是不同的。相关质量要求57满足临床需要的HbA1c测定的质量目标要求实验室测定HbA1c的偏差低于0.5%的HbA1c

大部分临床专家和医生的共识是：0.5%的HbA1c改变就有临床意义的改变与满足此要求相对应的是：控制室内CV小于2%，才能实现室间CV小于3.5%临床实验室常规方法HbA1c的检测方法CasWeykamp.HbA1cReviewofStandardisationandQualityManagement.Laboratorymedicine,October2013,Vol28.No.10世界范围内HbA1c标准化体系图NGSPNGSP美国标准化1993年美国临床化学协会(AACC)、糖尿病控制与并发症研究(DCCT)建立了全国糖化血红蛋白标准化计划—NGSP参考方法：离子交换HPLC方法建立了参考实验室网络：管理核心中心参考实验室一级参考实验室二级参考实验室那我们先来看一下美国的标准化。著名的研究DCCT建立了美国糖化血红蛋白标准化计划NGSP，其采用的参考方法就是离子交换HPLC法目前国内很多实验室也都通过了：武汉同济医院，卫生部临检中心等JeppssonJO；ApprovedIFCCreferencemethodforthemeasurementofHbA1cinhumanblood；ClinChemLabMed.2002Jan;40(1):78-89.日本标准化1995年JDS/JSCC协作进行糖化血红蛋白标准化工作参考方法：离子交换HPLC方法标准物质：JDSLot12000年研发了更高分辨率的离子交换HPLC参考方法：KO500标准物质：JDS/JSCCLot2结果：室间CV从12%降到5%以下有三个IFCC网络参考实验室。IFCC国际标准化的概况IFCC结果与比对方法结果之间的关系IFCC欧州NGSP美国JDS日本IFCC値=1.068×JDS値－1.741%NGSP値=0.915×IFCC値+2.15NGSP値=0.999×JDS値－0.290%制备一级参考物质发展参考测量程序：参考方法HPLC-CE或HPLC-MS制备二级参考物质IFCC国际标准化的概况Globalstandardizationofglycatedhemoglobinmeasurement:thepositionoftheIFCCWorkingGroup.IFCC参考测量系统及HbA1c溯源链：

IFCC实验室网络糖化血红蛋白的IFCC参考实验室在全球有1６个，除了美国，欧洲，日本以外，中国上海临检中心、卫生部临检中心和北京临检中心先后也通过了认证。我国专家在上海临检中心建立IFCC参考实验室方面做了很大的支持和努力。上海临检中心也采用HPLC方法来建立参考实验室HPLC法检测糖化血红蛋白的原理色谱柱硅胶样本结果图谱光源不同大小的色谱柱金标准HbA1a1HbA1a2HbA1b＃CHbFHbA0HbA1cHPLC法的HbA1c的测算原理201412EQA样本-卫生部临检中心组实验室数平均值中位数标准差变异系数（%）最大值最小值所有仪器组11357.727.70.334.338.716.8Abbott生化仪组117.618.17.32Bio-RadHPLC3797.457.97.1TOSOHG7/G81918.0280.151.858.47.7DrewDS5/Bio-RadDiastat78.017.50.8310.389.67.4其它617.777.830.6PrimusHPLC457.747.957.5Siemens生化仪组67.897.750.445.568.457.5ARKRAYHA-8160/8180组1797.657.957.3Beckman仪器组17.519.27.26Hitachi系列组587.687.720.516.698.76.54BeckmanAU系列组407.87.780.536.7596.5Roche618.048.10.455.629.186.8惠中MQ-2000/2000PT508.068.57.64201312EQA样本-卫生部临检中心组实验室数平均值中位数标准差变异系数（%）最大值最小值所有仪器组9779.349.300.454.8511.207.60Abbott生化仪组159.279.120.616.5810.508.23Bio-RadHPLC3352.769.908.60TOSOHG7/G81439.679.700.222.3310.609.00DrewDS5/Bio-RadDiastat109.439.400.667.0410.408.60PrimusHPLC36