药物不良反应概论

药物不良反应概论内容§1定义、分类和发生机制§2药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理§3药物不良反应和药源性疾病的监测药物是人类与疾病作斗争的武器之一。药物作用的两重性治疗作用—防病治病；不良反应—有害的反应，药源性疾病.◆药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）

WHO的定义（1972）药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望发生的反应

《药品不良反应监测管理办法》（1999）“主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”发达国家ADR发生情况住院患者中6.7%发生严重药物不良反应，致死的不良反应占0.32％（JAMA，1998;279:1200）专业儿科医院中，17%发生ADR（AmJEpid，1979;110:196）美国药物相关发病和死亡造成的费用于2000年超过1770亿美元，而住院占总费用的70%左右（《美国药剂师协会杂志》，2001年）欧洲，15％的患者因药物相关的不良事件入院（WHO，2002）与药物不良反应有关的住院发生率为6.5%，对国家卫生服务的预计年度费用为4.66亿英镑（《英国医学杂志》，2004）WHO对药品不良反应危害性的估计（根据发展中国家的调查资料）住院患者药品不良反应发生率10%~20%；ADR为入院病因的住院患者占5%；全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身而系不合理用药

27我国ADR发生情况的估计●1996年住院患者人数5023万，因ADR住院人数250万，住院病人中发生ADR者，500万。（根据WHO对发展中国家ADR发生率的估算）●根据145份ADR病例报告，ADR平均延长住院6.6天，按每日住院医药费45.3元，500万病人因

ADR和DID，所耗医药费>15亿元。●听力残疾者2670万，其中60%-80%系氨基苷类抗生素中毒所致。导致住院的ADR>60%是可预防的7药物不良反应发生频率

国际医学科学组织委员会(CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，CIOMS)推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率>10%：十分常见(verycommon)≧1%,<10%：常见(common,frequent)≧0.1%,<1%：偶见(uncommon,infrequent)

≧0.01%,<0.1%：罕见(rare)<0.01%：十分罕见(veryrare)2023/2/181．引起死亡2．致癌、致畸、致出生缺陷3．对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残4．对器官功能产生永久损伤5．导致住院或住院时间延长2023/2/19药品不良反应可能导致的严重后果严重药品不良反应SeriousADR

药物引起的不良反应持续时间较长，或程度较重，造成某种疾病状态，或组织器官发生持续的功能性、器质性损害而出现一系列临床症状和体征还包括药物的用量和用法错误所造成的损害2023/2/110药源性疾病DrugInducedDiseases药品不良反应与药源性疾病的关系特性ADRDID反应程度可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件正常剂量/用法正常/超量/误服/错服反应关系是DID的起因是ADR的结果药物治疗期间发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系不良事件在时间上与药物有关联，尚未确定因果关系，为降低用药风险，可疑即报，以便检测2023/2/112药物不良事件Adversedrugevent,ADE药物引起的不良反应在性质和严重程度上与说明书或上市批文不一致；或根据药物的特性无法预料类似不良反应这种不良反应在临床试验中未被认识，在上市以后造成损害2023/2/113非预期不良反应UnanticipatedAdverseReaction不良反应的分类发生时间（Onset）程度(Severity)类型(Type)药理学，发生机制根据ADR与剂量有无关系分类根据ADR的性质分类2023/2/114一、ADR发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0~60分钟；占4.3%亚急性：1~24小时；占86.5%潜伏性:大于2天；占3.5%2023/2/115二、根据ADR程度分类轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理2023/2/116三、根据ADR的药理学分型

2023/2/117与药物剂量有关(A型反应、量变型异常)反应的出现与否或严重程度与药物剂量成正比，是药物药理作用的延伸，具有可预见性可根据患者主要脏器的机能状态调整药物剂量与药物剂量无关(B型反应、质变型异常)反应的出现与否或严重程度与药物剂量无关，是个体对药物敏感性增高所致，表现与正常药物作用无关，较难预测患者可能具有遗传药理学变异或为药物引起的变态反应药物的过敏反应、特异质反应、致癌、致畸、致突反应均属B型反应2023/2/118A、B型不良反应的特点类型A型B型符号含义augmentedbizarre剂量相关性dose-relatednondose-related可预见性有无发生频率高低死亡率低高肝肾功能障碍毒性增加无影响预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药2023/2/119与A型不良反应有关的因素药物动力学因素药效学因素患者的个体差异药物因素2023/2/120与A型不良反应有关的因素吸收非脂溶性药物口服后吸收不完全，个体差异大胍乙啶的剂量范围是10mg~100mg/d，较高的剂量给予吸收率较高的患者即可造成A型不良反应2023/2/121药物动力学因素分布器官血流量—心衰时利多卡因的消除速率下降血浆蛋白结合率—低蛋白血症时苯妥英钠的游离浓度增加与组织的特殊亲和力—四环素与钙新生骨的螯合、氯喹与黑色素的结合2023/2/122代谢药物的代谢速率主要取决与遗传，具较大个体差异如苯妥英钠和异烟肼的代谢肝脏功能的影响停用肝药酶诱导剂或加用抑制剂导致不良反应排泄心肾功能下降，导致药物t1/2延长，血药浓度增高2023/2/123药物作用靶器官的敏感性增高(低钾与强心苷)老年人组织器官功能减退(肾功能下降）个体间受体的敏感性受到疾病状态和联合用药的影响支气管哮喘患者的气道高反应性使普萘洛尔引起严重的哮喘发作重症肌无力患者使用链霉素或卡那霉素后可出现呼吸抑制诺乙雄龙增强华法令对受体的亲和力，使其抗凝作用增强2023/2/124药效学因素种族差异性别因素年龄因素妊娠状态肝脏疾患肾脏疾患2023/2/125患者的个体差异立体异构体的代谢和药效差异L-维拉帕米是产生负性肌力和负性频率作用的主要对映体，首过消除明显；在静脉给药时作用增强药物相互作用竞争结合血浆蛋白、药物对S-华法令代谢和作用的影响2023/2/126药物因素与B型不良反应有关的因素药物有效成分的分解药物化学合成中出生的杂质药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋型剂2023/2/127药物异常性先天性异常阿托品引起的眼内压增高多种药物对G-6-PD缺乏者引起溶血变态反应与各种类型的变态反应机制有关特异质反应口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸2023/2/128患者异常性2023/2/129根据不良反应的性质分类副作用 sideeffect毒性作用 toxiceffect后遗效应 residualeffect依赖性 dependence特异质反应 idiosyncraticreaction变态反应 allergicreaction致癌作用 carcinogenesis致畸作用 teratogenesis致突作用 mutagenesis分类根据不良反应的性质分类

（1）副作用(sideeffect)药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应。如阿托品

（2）毒性作用（toxiceffect）由于个体差异，病理状态或并用药品可以导致病人对药品的敏感性增加，而在治疗量时引起毒性反应。分类（3）后遗效应（residualeffect）停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应。如长效的镇静催眠药。（4）依赖性（dependence）反复使用某种具精神活性的药物后，药物与机体相互作用形成一种特殊的精神状态或身体状态，迫使病人强烈要求继续用药。如阿片类药物吗啡。分类（5）特异质反应(idiosyncrasyreaction)是有遗传性药物代谢或反应变异的个体，用药后发生的一类遗传学性异常反应。如G6PD缺损者服用伯氨喹后出现溶血反应。（6）变态反应（allergicreaction）也称过敏反应（hypersensitivereaction）是机体因事先致敏而对某药物或结构与之相似的药物发生的一种不良反应。如青霉素。分类（7）致癌作用（carcinogenesis）药物引起的癌症或诱发的癌症称药物的致癌作用。（8）致畸作用（teratogenesis）药物引起胎儿畸形为致畸作用。（9）致突变作用（mutagenesis）药物可能引起细胞的遗传物质（DNA、染色体）异常，从而引起遗传结构永久性改变药物致癌作用原理具有致癌作用的药物抗肿瘤药物有：如阿霉素、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、柔红霉素、美法仑、丝裂霉素、丙卡巴肼、链佐星、尿嘧啶氮芥其它类药物：如氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英钠

测试致癌作用的实验方法长期体内试验临床观察药物流行病学研究短期体外试验受试药物代谢产物和DNA共价结合能力受试药物对染色体损伤能力突变试验哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成Thalidomide（反应停）“反应停”事件始末1957年德国公司作为镇静催眠剂上市；“反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨；美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请；负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯·凯尔西；她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显；凯尔西坚持要有更多的研究数据；梅里尔公司的不满；澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回；梅里尔公司也撤回了申请；研发“反应停”的德国公司被迫倒闭；肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。弗兰西斯·凯尔西证实对人类胚胎有致畸作用或其他不良影响的药物

药物致畸作用氨蝶呤，甲氨蝶呤中枢神经系统和肢体畸形卡马西平（抗癫痫药）神经管缺陷环磷酰胺ＣＮＳ发育不良，继发性肿瘤达那唑和其他雄激素药女性胎儿男性化已烯雌酚阴道肿瘤（女婴）和其他生殖泌尿系统畸形苯妥英生长迟缓，ＣＮＳ缺陷维甲酸类全身用药（异维A酸和阿维A酯）、维生素A过量ＣＮＳ、颅面、心血管和其他缺陷四环素牙齿和骨异常沙利度胺短肢畸形、内脏畸形丙戊酸神经管缺陷华法林骨骼和ＣＮＳ缺陷，后颅凹脑积水综合征世界卫生组织关于不良反应的分类1991年9月(1)副反应(sideeffect)药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用(2)不良事件(adverseevent／adverseexperience)在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系(3)不良反应(adversereaction)发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应2023/2/141(4)意外不良反应(unexpectedadversereaction)为药物的一种不良反应(adversereaction)，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应(5)信号(signal)被报告一种不良事件(adverseevent)与药物可能有因果关系的信息，这种关系在以前是未知的，或者是在文献中未能完全证实的2023/2/142药物方面的原因1）药理作用：长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的2023/2/143药物不良反应发生的原因3）药物的污染：4）药物的剂量：5）剂型的影响：不同剂型的同一药物，由于制造工艺和用药方法的不同，生物利用度有所不同6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等2023/2/144机体方面的原因1）种族和民族：日本人、爱斯基摩人中慢乙酰化者很少；欧美白种人，慢乙酰化者>50%，我国人群中慢乙酰化者占26.5%

吡嗪酰胺引起肝脏损害的发生率在非洲黑人中约为3.6%，在香港人群中达27.3%2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍2023/2/1453）年龄：老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等，药物不良反应的发生率一般较高；成年人青霉素的半衰期为0.55小时，老年人为1小时婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高2023/2/1464）个体差异：约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g水杨酸钠治疗时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应；个别病人在总量达30.0g时才出现反应巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人引起焦躁不安、不能入睡吗啡对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用2023/2/1475）病理状态：腹泻时，口服药的吸收差，作用小；肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒患便秘者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应2023/2/148

肝脏疾病对药物不良反应的影响

药物代谢合成减少，可使药物的清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长蛋白合成作用减弱，血中血浆蛋白含量减少，与药物的结合力降低，游离药物浓度升高肝硬化患者地西泮的半衰期由正常的46.6小时延长至105.6小时；哌替啶由3.8小时延长至7小时肝病患者地高辛7天内经胆汁排泄由30%降至8%2023/2/149

肾脏疾病对药物不良反应的影响

水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5－羟色胺、苯乙胺、胰岛素等在肾小管内进行代谢

蛋白质可因蛋白尿而丢失，使药物与血浆蛋白的结合减少在肾脏疾病时，伴有机体脂肪丢失，使药物在脂肪库中的贮存减少2023/2/150血中酸性代谢产物增加，使酸性药物(巴比妥类、磺胺类、苯妥英、保泰松、水杨酸、呋塞米、华法林及氨苄西林等)与血浆蛋白的结合率降低肌注卡那霉素7mg/kg时，半衰期约为1.5小时，肾功能衰竭者可达25小时以原形经肾排泄的药物排出速度下降，导致药物在体内蓄积2023/2/1515）病理状态：患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达28%2023/2/1526)血型：女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多见7）营养状态：维生素B6缺乏状态时，异烟肼引起的神经损伤较正常情况更严重7）其它： 给药途径 用药持续时间 药物相互作用 减药或停药2023/2/153药物相互作用

合用药物数不良反应发生率<5种4.2％6～10种7.4％11～15种24.2％16～20种40.0％>20种45.0％乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂少量的饮酒可以使消化道血管扩张长期饮酒可引起肝功能损害雷尼替丁减少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜损害甲硝唑抑制乙醛脱氢酶的作用，加重乙醇的中毒反应

2023/2/155饮酒和食物对药物不良反应的影响富含脂肪的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收，在较短时间里达到较高的血浓度长时间的低蛋白饮食或营养不良，可使肝细胞微粒体酶活性下降维生素B6缺乏时，可加重异烟肼引起的神经系统损害富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌鱼、鸡肝等能促进去甲肾上腺素的释放，引起血压升高2023/2/156§2药物不良反应和药源性疾病

的诊断和处理

药物不良反应和药源性疾病的诊断诊断主要依据不良反应的可能度药物不良反应和药源性疾病的治疗原则

不良反应的识别药物治疗与药物不良反应的出现在时间上有合理的先后关系(潜伏期)符合药物的药理学特征，并可排除药物以外因素造成的可能性原有的基础疾病、其他疗法、药物－药物或药物－食物的相互作用2023/2/158与药物因素相关性较强的疾病疾病总年度事件（/105）药物相关因素（%）中毒性表皮坏死0.04~0.01280再障0.220粒细胞缺乏症0.3570多形性红斑0.12~0.650过敏反应145尿毒症（慢性）1010胃肠道出血50303.有该药物相关不良反应的文献报道去激发试验(Dechallenge)观察停药后药物不良事件是否消失。当撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减轻，即为去激发阳性再暴露(再激发，Rechallenge)当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发试验，尤其在认为药物为病人所必需时如可能造成不可逆转的损害，就不能进行该项试验2023/2/160不良反应的可能度（degreeofprobability）

肯定很可能可能 条件 可疑 合理的时间顺序

Y Y Y Y Y 药物已知反应特点Y Y Y N N 去除原因可改善

Y Y Y或N Y或N Y或N 再次给药重复出现

Y ？ ？ ？ ？ 反应可有其它解释

N N Y N Y ？表示医德限制，不许重复给药；药物不良反应和药源性疾病的治疗原则出现可疑病症停用可疑药物或全部药物停用非必需的药物考虑药物减少到合适的剂量考虑药物间的相互作用2.对可疑病症减少药物吸收加速药物排泄使用解救药物抢救过敏反应2023/2/162常见不良反应及其治疗不良反应治疗可能存在问题过敏反应肾上腺素β受体阻断剂可降低其疗效；心律失常华法令引起的出血鱼精蛋白高凝血症；华法令治疗无效惊厥苯妥英肝药酶诱导作用药物不良反应和药源性疾病的预防原则患者知情和依从性了解病史、用药史和过敏史严格掌握药物的用法、用量、适应症和禁忌症联合用药的合理性用药过程的观察与监护2023/2/164第3节药物不良反应和药源性疾病的监测

药物不良反应监测的必要性药物不良反应监测方法列队研究病例对照研究自愿呈报系统动物与人对药物反应的差异,是药理学

评价中不容忽视的重要事实。

药效学差异；药代动力学差异；实验模型与人体自然疾病的差异；实验动物难以监测主觉反应和特异质反应。

药效学的种属差异实验动物获有效作用，而对人类疾病无治疗效应：——氨基儿茶素衍生物DimeplasinDimeplasin经鸡疟模型证实具高效抗疟作用，而对人类疟疾无效。——氰兰治疗棉鼠丝虫感染，可有效杀灭成虫而对人体,丝虫感染无任何治疗价值。实验动物中无治疗效应，而人体治疗可获良好效果；——盐酸氯胍、奎宁在鸡疟模型中对病原体作用甚弱，而在人体有高效抗疟作用。——丙烯吗啡在动物试验中无镇痛作用，而对人体有一定镇痛作用

药代动力学的种属差异药物的代谢速率：一般小动物对药物代谢速率＞人体。环磷酰胺酶水解速率：小鼠＞大鼠＞犬＞猴＞人环己巴比妥酶水解活性：小鼠＞兔＞大鼠＞犬＞人环己巴比妥生物半衰期（min））小鼠19，兔，60，大鼠，140，犬，260，人，360药物代谢酶体系：犬无乙酰化酶；猪无葡萄糖醛酸结合酶；猫无硫酸盐结合酶。

实验模型与人体自然疾病的差异人工诱发的动物病理模型与人类疾病存在差异：发病机制和转归过程不同有些人类疾病目前尚无法制备相应病理模型

主觉反应和特异质反应主觉反应：药物所致头晕、头痛、乏力、耳鸣、瘙痒等一般不良反应，无法从动物实验中观察到。特异质反应：变态反应、血液系统恶病质（再生障碍性贫血）溶血性贫血等药物不良反应难以从动物实验中发现。药品临床前毒理学研究的局限性实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应毒理试验动物数量有限所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性多较单一人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性人与实验动物在药代动力学方面存在差异临床用药的不良反应和药品动物毒性研究的相关率不及25%。

60年代以来，不少药品临床应用过程中的严重药物不良反应无法经临床前毒理研究发现：普萘洛尔引起的眼粘模皮肤综合征；口服避孕药引起的血栓性栓塞症；拟交感药喷雾剂引起的哮喘病人的猝死；已烯雌酚引起的子代少女阴道癌；氯霉素和保泰松引起再生障碍性贫血；氟烷引起黄疸；麦角酰胺引发腹膜后纤维变性等。

近期从美国市场上撤出的处方药

药名类别上市年代撤出时间芬氟拉明（fenfluramine）减肥药19731997.6.17右芬氟拉明（dexfenfluramine）减肥药96.4.291997.9.15特非那定（terfenadine）抗组胺药19851998.2.27米贝拉地尔（mibefradil）钙拮抗药97.6.201998.6.8阿司咪唑（astemizole）抗组胺药88.12.191999.6.18

近期从美国市场上撤出的处方药药名类别上市年代撤出时间曲格列酮（troglitazone）胰岛素增敏药1997.1.292000.3.2西沙必利（cisapride）胃动力药19932000.7.4阿洛司琼（alosetron）5-HT拮抗药2000.2.92000.11.28格帕沙星（grepafloxcin）抗菌药1997.11.61999.11.1溴芬酸钠（bromfenacsodium）镇痛药1997.7.151998.6.22西立伐他汀（cerivastatin）降脂药1999.12.122001.8.8药品不良反应监测的学术意义

药品不良反应监测（adversedrugreactionmonitoring，ADRM）

药物流行病学的研究方法之一；是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法

ADRM：早期获取有关药物安全问题信号的唯一途径。

ADRM信息的科学分析结论是国家科学实施药品监督管理，实行药物再评价，推动临床合理用药工作的依据。自反应停事件后发现的重要药物不良反应

不良反应

药物 发现方法

眼粘膜与皮肤综合征 普拉洛尔

自发呈报

血栓栓塞

口服避孕药 病例对照研究

肾病

解热镇痛药

自发呈报

乳酸酸中毒

苯乙双胍

列队研究

哮喘引起的死亡

拟交感气雾剂

病例对照研究

亚急性脊髓视神经病

氯碘羟喹

自发呈报

女儿发生阴道癌

己烯雌酚

病例对照研究

再生障碍性贫血

氯霉素

自发呈报

黄疸

氟烷 自发呈报

腹膜后纤维变性

美西麦角

列队研究历史上最早(第一个)进行系统评价的药物1955年美国医学会(AMA)血液恶液质病分会采取定量流行病学方法,对氯霉素与再生障碍性贫血的相关性进行了系统研究,于1960发表研究结果,证实发病率为1/24,000~1/4,1000; 这一做法开创了由专业学会组织进行药物不良反应系统评价的先例,以后又有沙利度胺,氟烷、万络、非典型抗精神病药、EPO以及氯吡格雷等系统评价发表;采取流行病学定群方法评价药物不良反应一直沿用至今,为实施药物警戒奠定了基础。

ClinPharmacolTher2006;80:1~6

78药物不良反应监测的方法列队研究病例对照研究自愿呈报系统处方事件监测系统（PEM）案例1：比较离子型与非离子型造影剂应用于放射诊断时发生不良反应情况步骤：该研究从58所医院及148所附属医院中选择352187个病例（除去其中不合要求的15170例），并按年龄、剂量及反应程度分层结果：离子型造影剂的不良反应发生率为12.66%，而非离子型造影剂不良反应发生率为3.13%，比值比为0.22，可信限0.22-0.23，P<0.01，结论：非离子型造影剂价格虽高，因不良反应小，还是使用这类造影剂较好。

列队研究的优缺点优点明确暴露与疾病的先后关系，可计算暴露与某危险因素的发病率能对某一暴露因素进行全面系统的分析可研究同一暴露因素引起的几种疾病的结局前瞻性研究，观察对象暴露资料的收集在结局发生前，可正确制定测量暴露的方法和标准，因此偏倚较少，结果较正确缺点对少见病的研究，需要大样本量的人群，增加工作难度随访时间长，失访率高影响资料的正确性仅按暴露与非暴露分组，较难控制其他特征在两组间的可比性，影响结果的正确程度只能研究一个危险因素案例2：母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关性

步骤：1966-1967年间美国的VincentMemorialHospital7例少女阴道