临床医学之预后研究

预后研究本章主要内容第一节影响疾病预后的因素

第二节预后研究的主要方法和步骤第三节疾病预后研究的分析方法第四节预后研究中常见的偏倚及预后研究的评价原则

第一节影响疾病预后的因素

一、预后的概念二、疾病的自然史三、影响预后的因素

一、预后的概念患者的病情是否严重？有无特效治疗方法？疾病的结局会是什么样？疾病能否治愈？该病发生不良结局的可能性有多大？不良结局会在什么时候会发生？能否留有后遗症？还能生存多久？（一）预后（prognosis）是指预测某种疾病发生之后可能出现的各种结局及其频率包括：自然史临床病程四个方面问题：疾病会发生什么样结果（定性）；发生不良结果的可能性有多大（定量）；不良结果什么时间发生；不良结果等的发生受哪些因素（标志物）影响

（二）研究和评价疾病预后的目的

：1．研究疾病对健康的危害性

2．探索影响疾病预后的重要因素3．探索影响预后的生物标志物4．研究改善疾病预后的措施（三）疾病预后研究的重要性（1）有助于临床医生作出正确的治疗决策，改变疾病的不良结局（2）正确评价某项治疗措施的效果（3）有助于患者选择符合实际的治疗方案；在心理及经济方面作充分的准备二、疾病的自然史（一）疾病的自然史(clinicaldisagreement)定义：指在不施行任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程1．生物学发病期2．临床前期3．临床期4．结局（outcome）（二）临床病程定义：即疾病的临床期，是指疾病开始出现症状、体征直到最后结局所经历的全过程临床医生通过采用适当治疗措施，改变疾病的发展过程，加速痊愈、推迟不良结局的发生例如：肺炎球菌脑膜炎不采用抗生素治疗可发展为脑脓肿、粘连性脑积水、各种瘫痪甚至死亡及早采用大剂量青霉素等抗菌药物治疗，患者可痊愈三、影响预后的因素（一）影响预后的因素预后因素（prognosticfactor）是指能预测疾病某种（些）结局发生时间与概率，或者能改变结局发生进程与概率的因素

致病因素特征：致病因素的致病能力与剂量（重要因素）疾病特征：疾病类型与严重程度患者特征：遗传、免疫、人口学、身体素质、心理等早期诊断及时治疗：筛检疾病标志物：反映疾病预后情况，指导治疗社会、家庭因素：经济水平、家庭成员关系等其他：医保、健康行为等（二）疾病预后与发病危险的区别危险：未患疾病者暴露于某些因素后，获得疾病的可能性危险因素与增加发病危险有关事件是疾病的发作危险因素预计的发病多是低概率事件大样本人群研究预后:疾病发生后，对未来过程的一种预测预后因素与疾病过程和结局有关事件是疾病的不同结局预后因素预测的发病后的结局，相对频率高于发病研究样本相对较小（三）危险因素与预后因素之间的关系作用相似作用相反只是某疾病的危险因素，而与其预后关系不大只是某疾病的预后因素，与其发生无关例：急性心肌梗塞的危险因素和预后因素之间的差别危险因素

预后因素

↑年龄↑年龄

男性女性

吸烟吸烟

高血压低血压高脂血症梗死部位失常糖尿病充血性心力衰竭室性心律

……

……结局：死亡、恢复、再梗死健康急性心梗发作第二节预后研究的主要方法和步骤

一、预后研究的方法二、预后研究的步骤一、预后研究的方法预后研究：预后的评价：描述：病死率、治愈率、缓解率、复发率、生存率等；纵向研究

预后因素的研究：研究各种结局的原因描述性研究病例对照研究队列研究（最佳）随机对照试验等

二、预后研究的步骤（一）研究步骤1.提出研究问题：临床观察，文献2.确定研究方法：根据目的，时间，人物力，前期结果3.确定研究对象：根据研究方案确定，诊断、纳入排除标准，代表性4.确定研究因素5.确定研究结局：明确定义，盲法判断6.确定样本量经验法：每个预后因素至少要10个人公式法

7.资料收集和统计分析：一般情况、暴露因素、结局、混杂因素等（二）注意要点研究对象的来源和分组代表性非研究因素分布相同、可比研究的起始点（明确定义）零点相同：疾病病程中什么时点开始追踪观察起始队列：收集的队列集合时间接近疾病初发时日随访与失访随访期限失访者处理：按死亡统计、删除第三节疾病预后研究的分析方法一、疾病预后的判断指标二、生存分析三、COX回归分析四、危重疾病评分法THANKYOU一、疾病预后的判断指标1、治愈率2、缓解率3、反应率4、复发率5、转移率6、病残率7、生存率及其相关指标8、病死率（3）生存曲线（survivalcurve）：以观察时间为横坐标，生存率为纵坐标，将各个时点的生存率在坐标系上连接在一起的曲线图，用以描述生存过程可获得疾病过程中任何时刻的生存率ABCA.夹层动脉瘤D.慢性粒细胞白血病D100

8060

40

20012345B.AIDS患者C.活至100岁老人图8-35年生存率均为5%时四种不同的生存曲线（4）期望（平均）生存时间：研究对象从观察起点时全部存活（生存概率为1）到无限制时间的生存概率全部为0，不同时间的生存概率可用生存函数（St）来表示生存函数与死亡密度（mortalitydensity，MD）和观察时间（t）的关系：MD=-1/tln(St)期望（平均）生存时间=1/MD

（5）中位生存时间（mediansurvivaltime）：生存率为50%时对应的生存时间二、生存分析（survivalanalysis）传统研究分析：可计算不同暴露组结局事件发生率间的差异（RR、AR、AR%等）——只考虑暴露与结局发生风险的联系，未考虑暴露导致结局所需的时间生存分析：分析暴露因素对结局发生的风险及其发生时间两个变量的影响主要内容包括：①描述生存过程：描述生存时间的分布特点，绘制生存曲线，估计不同观察时间各点的生存率及平均生存时间等②对各样本的生存率进行比较，分析各总体生存过程是否有差别生存分析的常用的方法：乘积极限法（Kaplan-Meier法）：小样本和大样本的研究寿命表法：大样本的研究Cox回归分析：较大样本或大样本单因素及多因素对生存时间及生存（或死亡）率影响三种方法均可计算各时段的总体生存或死亡概率、中位生存期、绘制生存函数曲线Log-rank检验（时序检验）：比较两组或多组生存率，运用X2检验分析实际观察值与理论观察值间的差别意义大小1.乘积极限法（Kaplan-Meier法）Kaplan-Meier曲线：以时间t为横坐标，以生存率P为纵坐标，表示时间与生存关系的函数曲线，并可对某一病例任意时刻的生存率作出估计要求：生存时间为未分组的连续变量的资料分析非参数统计方法计算步骤：（1）各观察对象的生存时间（ti）由小到大排序，完全数据与失访数据相同者，失访数据排后（2）列出各时间区间（ti,ti+1）上的结局事件人数（di）与失访人数（ci）（3）计算每一时刻ti之前的生存人数，即该期初始人数ni（4）计算各时间区段上的死亡概率Qi与生存概率Pi（5）计算到时刻ti之时的（累积）生存率S(ti)【例8-1】

10名脑卒中患者的生存时间(天)如下：1.5,1.5,3,9,9+,180,300,300,600,600+。以Kaplan-Meier法计算生存率的方法见表8-1，生存曲线见图8-4序号(i)生存时间(ti)每期起始人数(ni)失访人数(ci)结局事件数(di)结局事件发生概率(Qi)生存概率(Pi)累积生存率S(ti)11.510020.2000.8000.800238010.1250.8750.700397110.1430.8570.60041805010.2000.8000.48053004020.5000.5000.24066002110.5000.5000.120表8-1Kaplan-Meier法计算生存率2．寿命表法求出不同阶段的生存概率，将逐年生存概率相乘，即求出生存率对生存时间的分布不限非参数方法可用于以死亡为结局的生存分析，还可用复发等计数资料指标的分析比较寿命表法步骤：根据暴露史将人群分组，描述各组结局的情况求出患者在治疗后活到某一年时，再活过下一年的可能性。将第x年开始存活到n年的生存概率记作nPx

以概率论的乘法定律将各年的生存概率相乘，即得其活过各年的累积生存率

nPx＝1Px

1Px+11Px+2···1Px+n-1术后年数x（1）期内失访人数Wx（2）期内死亡人数dx（3）期初观察人数Nx（4）校正观察人数N’x（5）期间死亡概率qx（6）期间生存概率Px（7）（x+1）年累计生存率P(x+1)（8）生存率的标准误S(x+1)（9）0～

6359607575.50.10250.89750.89750.01261～7169485449.50.15350.84650.75970.01862～5543345317.50.13540.86460.65680.02173～38302472280.13160.86840.57040.02394～3113179163.50.07950.92050.52500.02515～2671351220.05740.94260.49490.02616～211410291.50.15300.84700.41920.02897～1146761.50.06500.93500.39190.03018～16352440.06820.93180.36520.03179～12034280.00001.00000.36520.0317【例8-3】1965年某市肿瘤医院总结在该院作过手术的607例乳腺癌病例随访10年的累积生存率（表8-2）表8-2607例乳腺癌术后生存率3．Log-rank检验对于分组资料的生存曲线比较时，可以采用时序检验（Log-ranktest）进行统计学差异性检验A：观察的结局事件实际发生数（如死亡人数）T：结局事件理论（期望）数当T<5时，用校正的2检验。、、

、

表8-321例乳腺癌患者两种疗法生存曲线的Log-rank检验（2）计算各时间段每组的结局事件的理论数：（3）计算各组的理论数之和：将各组的期望数分别求和，第一组为6.8567，第二组为12.1433；计算各组实际结局数之和分别为10和9（4）计算2值（5）查表得P＞0.05。可认为单纯手术组合手术加化疗组患者的生存率曲线差别无统计学意义注意事项：单因素分析各组生存曲线不能交叉如交叉提示存在混杂因素，应采用分层分析方法或多因素方法来校正混杂因素三、Cox回归分析生存资料时间分布往往是正偏态的失访数据Cox模型（Cox回归模型）同时处理有确切结局的生存时间数据和截尾数据可以处理随访迟早不一随访时间长短不一资料失访多因素对生存时间的影响2.比例风险度（proportionalhazard）例：探讨某种疾病的预后是否受施行手术（X1）和放射治疗（X2）的影响。得β1为-0.360，β2为-0.333。X1=1表示施行手术治疗，X1=0为未行手术，X2也是（0,1）变量接受治疗患者的风险函数未接受治疗患者的风险函数两者之比，即经过两种治疗的患者风险函数为未经治疗者的一半将上例的两个因素扩展：以未经治疗者的风险函数为“参照值”，则经过治疗患者的风险函数在任何时间上都是参照值的倍数（二）Cox回归模型的参数估计与假设检验1.Cox回归模型的参数估计偏似然函数估计参数应用Newton-Rapthson迭代法求出βi的最大偏似然估计值2.Cox回归模型参数的假设检验常用的参数检验方法：似然比检验：用于模型中原有的不显著变量的剔除和新变量的引入，以及包括不同变量数的各模型间的比较Wald检验：用于模型中变量的剔除记分检验：用于新变量选入模型计算机完成：大样本时三种方法结论一致（三）Cox回归模型在流行病学研究上的应用1．分析多种因素对疾病预后的影响，更适合临床随访研究2．用较少量的实验对象就能获得可靠结论3．不考虑生存时间的分布类型，灵活性强，应用范围更广4．可估计一个或多因素的相对危险度，是对RR的直接估计5．可处理多因素的人时资料及截尾数据6．可用于资料的比较和预测7．可估计生存概率及危险指数（或预后指数PI）（四）应用Cox回归模型的研究设计与分析时的注意要点1．应用条件（1）某因素对生存的影响在任何时间都是相同的，不随时间的变化而变化（2）存在失访值时Cox回归也适用（3）样本量为危险因素个数的5～10倍，最小不得少于50例，时间t分布类型没有限定，可以是任意分布2．研究方法中的问题（1）研究因素在观察对象中的分布要适中（2）对所研究的生存时间的始末要有明确规定（3）要注意影响时间效应的因素（4）尽量避免失访（5）样本量一般应在50例以上，随协变量的增加样本量增加，观察因素与病例样本量的比例为1:10。如为两组比较，两组样本数大致应相仿3．分析时注意要点（1）多重共线性：变量间高度相关——影响参数估计（2）应分析影响生存实际的协变量：先单因素分析，再多因素分析（3）用记分检验法挑选新因子，再与Wald法交替

使用（4）重要的因素其各种状态最好能成比例，都有一

定例数（5）可以在研究过程中不断累积病例时分析（五）Cox回归模型的局限性假定本身就是一种有待确证的假设参数估计的计算工作量大按等级秩次分析，会损失部分信息（六）Cox回归分析应用实例影响神经母细胞瘤预后因素的分析。某院25年间收治病理确诊并经过随访的神经母细胞瘤72例，采用手术、化疗及/或放射治疗。Ⅰ、Ⅱ期病例以手术切除为主，Ⅲ、Ⅳ期以化疗为主，用放疗控制全身及局部病变，病情允许者采取手术治疗。随访时间3个月至19年不等。已死亡57例，至观察结束仍存活者15例，生存3年以上者12例。分析涉及10个因子变量编

码变量编

码性别（X1）男1女0RBC（X7）红细胞实测数确诊时年龄（X2）ALC（X8）淋巴细胞计数原发部位手术（X9）未切除X9=0

腹腔（X3）是1否0部分切除X9=1

胸腔（X4）是1否0全部切除X9=2

盆腔（X5）是1否0化疗（X10）是1否0临床分期（X6）Ⅰ期X6=0WBC（X11）白细胞实测数Ⅱ期X6=1Ⅲ期X6=3放疗（X12）是1否0Ⅳ期X6=2表8-4变量编码表No.生存时间失访人数（c）性别（X1）年龄（X2）……WBC（X11）（×109/L）放疗与否（X12）1311310.80212101011.8131681088.91414401317.11523111120.20.....................711000416.8072511515.00表8-5数据样式为验证单因素分析结果及考虑混杂因素影响与交互作用，用Cox回归模型分析全因素模型参数估计，迭代收敛，采用后退法筛选因子结果得到临床分期、WBC计数、手术治疗与放射治疗四个具有显著意义的预后因子变量回归系数β标准误SE标准化回归系数SRCP值*临床分期Z10.5330.2472.1580.0156WBC计数Z27.83×10-53.15×10-52.4860.006手术治疗方式Z3-0.4630.2162.1440.016放疗与否Z4-0.1020.4002.5500.0054表8-6神经母细胞瘤预后因素Cox回归模型分析结果*单侧Wald检验P值观察RBC、ALC等与治疗之间的交互作用，未发现有显著的交互作用通过引入时变协变量观察临床分期、WBC、手术治疗及放疗等四个因子对预后的影响是否有随时间而变化的趋势，结果未发现有这种现象所得的最终模型为：

h0(t，Z)=h0(t)exp[0.533Z1+7.83×10-5Z2－0.463Z3－0.102Z4]图8-6基线死亡率图像在诊治的5个月内病死率平缓第10～11个月病死率明显上升自第22个月至140个月间呈现出“生存恒定期”与临床观察认为本病生存两年者可望治愈的看法似乎相符第12～14年病死率再度升高，这与青春前期激素水平变化导致复发有关

预后指数（RR的自然对数）PI≤0.4者预后较好PI>0.4者预后差一例患者临床Ⅱ期，WBC=7.0×109/L，手术全切除，未接受放疗PI=0.5331+7.8310-57000－0.4632－0.1020=0.15511年生存率约65%，2年生存率50%，15年生存率约为25%，中位生存期约为140个月四、危重疾病评分法1．概念

以患者的急性生理改变、解剖学改变或慢性疾病的疾病损伤因素等参数，通过赋值、加权以及逻辑推理和数学模型运算等，客观地量化评价疾病的严重程度用来预测疾病预后或死亡的危险性（Ps）Ps﹥0.5预测存活，Ps﹤0.5预测死亡群体：预测结果与实际情况进行比较，二者越接近，预测效力越大个体患者：预测的Ps不能作为是否放弃治疗的根据2．种类

①急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ、Ⅲ（APACHEⅡ、Ⅲ）②多系统功能不全评分方法（MODSScore）③死亡率预测方法（MPM）④小儿死亡危险性评分方法（PRIMS）⑤简明急性生理功能评分方法（SAPS）评分方法不同，所用的变量也不同。选择原则：所选取的变量应能反映出疾病严重程度的特征，越是能够反映这种特征的变量，其权重越大或在计分中所占比重越大评分之前，首先根据其项目收集数据评分方法可单独使用，也可以组合使用既适用于外科，也适用于内科和临床其他各科3．临床意义（1）定量评估疾病的严重程度，预测患者死亡的危

险性（2）质量控制（3）住重症监护室天数与医药费用（4）评价医疗措施的效果（5）控制组间的可比性第四节

预后研究中常见的偏倚及预后研究的评价原则一、常见的偏倚及其控制二、评价原则一、常见的偏倚及其控制1．失访偏倚2．零时刻不当偏倚3．集合偏倚4．存活队列偏倚5．迁移偏倚6．测量偏倚7．混杂偏倚1．失访偏倚（losttofollow-upbias）

是在研究过程中，某些选定的研究对象因种种原因脱离了观察，使研究者无法继续去随访他们，由此所造成的研究结果与真实结果的差异观察时间长观察对象迁移、外出、不愿继续合作、因药物副作用等而停止治疗死于非终点疾病失访率不超过10%主要控制措施选择符合条件且依从性好的研究对象尽可能提高研究对象的依从性2．零时刻不当偏倚

对每一个对象观察的起始时刻应当是该疾病发展的同一阶段，否则对预后及其影响因素的研究结果就会与真实结果间产生差异，即零时刻不当偏倚控制措施尽可能使研究对象在所研究疾病的同一阶段3．集合偏倚（assemblybias）

指纳入的研究对象存在一些除研究因素以外其他因素的不一致，而这些外部因素本身对结果的发生有影响选择性偏倚如疾病的严重程度、病程的长短、是否合并其他疾病及有无治疗的影响等控制措施选择样本时，对研究对象随机抽样，确保研究对象的代表性对于RCT，确保做到随机分组4．存活队列偏倚（survivalcohortsbias）

由于收集的队列不是起始队列，而是可供研究的病例都是从该病病程中某一时点进入队列，且都是存活的病例，导致研究结果与真实研究结果的差异，故称存活队列偏倚是集合偏倚的一种特殊类型那些未到医院而未纳入研究的病例信息的丢失，会造成预后判断的不正确5．迁移偏倚（migrationbias）

指一个队列中的患者离开原有队列，移到另一队列或退出试验选择性偏倚的一种形式如果发生的例数足够大，将影响预后结果的真实性6．测量偏倚（measurementbias）

也称信息偏倚，是对研究所需数据进行测定或测量时所产生的偏倚调查表的设计不科学、记录不完整、调查人员不认真、询问方式和态度特殊死亡原因概念模糊，没有明确