常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病

CADASIL

常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病前言最常见的遗传性脑动脉病发病年龄：成年遗传特点：常染色体显性致病基因：19p的Notch3基因MRI特点：颞极白质疏松、腔隙性脑梗死病理特点：动脉平滑肌细胞表面GOM高加索患者的一般临床特点偏头痛（30岁前）脑卒中（35岁后）痴呆以及精神异常（40岁以后）眼底动脉变细周围神经亚临床损害个别患者出现心脏损害MRI可见多发性腔隙性脑梗死白质灶性或弥漫性疏松颞极的长T2信号GOM典型病理改变是平滑肌细胞表面出现GOM基因改变Notch3基因突变影响血管平滑肌细胞血管内皮细胞和周细胞免疫细胞肌纤维突变热点德国和法国的研究为75%的突变在3和4外显子意大利患者多数在11号外显子，18%在4号外显子DottiMTJNeurol

Neurosurg精神病学.2005;76(5):736-8国内资料175家系成员中有53人发病男女比例为1：1发病年龄：在28～70岁之间，平均43.1±7.8岁，男性为42.4±7.1岁，女性为45.7±8.8岁。1997年3月，北京军区总医院神经内科张微微主任介绍了瑞典CADASIL家系及CADASIL的历史、临床与病理.以及当时国际对该病的认识情况。2000年谢淑萍等在《中华神经科杂志》报道了首例中国的CADASIL病人的临床、神经放射学和神经病理学的研究结果。近年内，几个可能CADASIL的家系正在温州、东北地区、山东、河北、湖北、广东等地做基因分析等细致论证工作。专家呼吁，今后的教科书内容应该增加CADASIL作为单独疾病描述。主要症状头晕45.6%、轻偏瘫、智能下降，均无典型偏头痛。少数有心理和精神异常。2例周围神经受累，1例肾损害、贫血和抗核抗体增加。文献报道的8个家系资料患者数男性患者女性患者死亡患者偏头痛脑梗死认知障碍精神症状２５１５１０９０２５２３２以病理检查和Notch3基因检查为诊断的金标准，收集国内符合诊断标准的8个CADASIL家族。我国患者的地理分布主要症状CADASIL的症状发展规律眼底动脉检查在15个患者中有12人出现眼底动脉严重狭窄MRI多发性腔隙性脑梗死灶状白质疏松颞极区的对称损害血管组织学改变不同先证者的血管改变存在很大的差别是否与不同的Notch3基因突变有关袁云，中华神经科杂志，2005，38（1）7-10。微小动脉中层平滑肌萎缩微小动脉的内膜和外膜明显肥厚，小动脉中层平滑肌细胞显著减少，丧失其纺锤样结构而萎缩变圆。肌动蛋白染色下降。微小动脉中层平滑肌增生小动脉各层均出现肥厚，中层平滑肌细胞增生变圆，细胞密集，肌动蛋白染色显著下降小动脉平滑肌萎缩发育不良内膜肥厚α-平滑肌细胞肌动蛋白染色强度下降α-平滑肌细胞肌动蛋白免疫组织化学染色α-平滑肌细胞肌动蛋白免疫组织化学染色腓肠神经组织学改变有髓神经纤维密度轻中度下降少量轴索变性、再生和脱髓鞘改变髓鞘分层改变动脉电镜检查结果在小动脉的部分平滑肌细胞表面存在团状聚集的嗜锇性颗粒物质，相应的平滑肌膜出现凹陷改变。外周血白细胞脱氧核糖核酸的提取目的片段的扩增聚合酶链反应（PCR）目的片段的电泳、纯化和测序基因检查Notch3基因突变总结卒中危险因素血脂、血糖、特殊脂蛋白、凝血功能和免疫功能方面均未找到异常。个别患者也可以存在高血压的表现和长期饮酒等危险因素。主要表现脑卒中是最常见首发和主要症状小中风，腔隙性脑梗死。头晕是国内家系中常见的表现之一。也见于日本报道认知和精神障碍是第二常见症状进行性加重或阶梯样进展符合皮层下血管性痴呆的表现脑外器官受累少见早发心肌梗死以及视神经的损害周围神经损害肾脏的损害免疫功能异常MRI检查大脑半球内脑室周围白质出现长T2信号，早期类似MS的多发病灶，后期出现弥漫性损害对称出现在外囊和颞叶前区白质的长T2信号病灶只出现在部分患者。基因突变外显子4突变英国73%德国58.3%意大利18％。我国28.6%，外显子3最多，其次为4。我国患者应先测外显子3和4，其次是6和11。蛋白研究基因检查血管活检MRI、眼底观察病史、家族史、查体CADASIL诊断程序临床诊断病理诊断基因诊断蛋白诊断量表评分大于14分提示CADASIL可能，应进行基因检测表现型差异很大。虽然完整的临床特征和神经影像学表现可能提示这种疾病，但是没有哪个表现是诊断性的。因此，基因检测仍然是诊断的金标准。由于基因检测花费昂贵、耗时，基因检测前的筛查方法就显得尤为需要。意大利佛罗伦萨大学的LeonardoPantoni博士等人研发出一种CADASIL量表，通过研究发现：该量表是一种简单有效的精确筛查工具，可以选出高度可能患病的人群进行基因测定。研究人员根据所选的国际CADASIL系列研究的大量分析后获得该病的常见特征及其频率制定权重设计出初步的量表。在对61位CADASIL患者和54位NOTCH3阴性患者（不存在NOTCH3基因外显子2-23位病因性变异）使用量表后，应用受者操控特性分析本量表相较基因诊断的准确性。为了提高评分的准确性，研究人员随后研发了一种特设优化算法以测定确切得分。最后纳入第三组39位患者（散发小血管疾病）以评估量表的稳定性。结果发现：CADASIL量表确切得分的评分切线敏感性为96.7%，特异性74.2%。这个量表容易将散发性小动脉疾病患者误判为该病。研究人员得出结论：CADASIL评分量表是一种简单有效的精确筛查工具，可以选出高度可能患者的人群进行基因测定。治疗乙酰唑胺改善脑血液循环不采取舒张平滑肌的药物，如钙离子拮抗剂，无效或加重病情的发展。不要采取阿司匹林治疗，因为存在微出血现象常染色体隐性遗传性脑动脉病及动脉硬化伴皮质下梗死及白质脑病cerebralautosomalrecessivearteriopathy/arteriosclorosiswithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy

（CARASIL）青年发病的Binswanger样白质脑病伴秃头和腰痛；伴有中风和缺血性白质脑病的脑的常染色体隐性遗传的动脉病；Maeda综合征福武(1985)报告一个家系三兄弟青年的发病类似Binswanger病的神经系统症状及影像学特点，复习自1965年日本发表的4个病例，缺乏脑血管疾病的危险因素，均有秃头及腰痛，指出可能是常染色体隐性遗传综合征。发病机制：主要病变是脑白质广泛脱髓鞘，U形纤维保存，少突胶质细胞及星形胶质细胞减少。不同病例的脑白质病变可在额叶、额顶及枕叶或颞顶叶，胼胝体亦可见萎缩及多数软化灶，病变可沿锥体束累及大脑脚和脑桥基底部。白质和基底核可见多发散在小软化灶，脑白质直径100～400µm的小动脉及细小动脉可见内膜纤维化、玻璃样变、内弹力层断裂、管径狭窄及闭塞等。脑底部大血管无异常或轻度动脉粥样硬化，颞动脉活检直径800µm的小动脉可见内膜肥厚，动脉壁中性粒细胞浸润等。静脉多无改变。

平均(31.9±7.1)岁发病，脑病出现较早，多见于20～40岁，10～20岁即出现脱发，在脑症状前后出现腰痛。迄今报告病例包括可疑(possible)病例在内，共18个家系29例，多为日本人，男性多见。如不包括可疑病例，男女比例为3.2∶1，包括可疑病例则为1.6∶1。18个家系中10个家系患者的双亲有近亲结婚史，系谱分析分离比为0.27，基本上与常染色体隐性遗传约1/4发病吻合。首发症状多为步行障碍及一侧下肢无力，或以性格改变、记忆障碍和前庭神经症状发病。半数病人神经症状隐袭出现，呈慢性病程和阶段性加重，另半数病人以卒中形式起病，但血压正常。脑病症状与Binswanger病类似，主要表现为痴呆、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等。多以遗忘起病，逐渐出现记忆障碍、计算力下降、定向力障碍、性格改变和感情失控，后期表现为无言或无动、去脑强直发作，无失语、失认、失用和昼夜颠倒等。

临床表现：与CADASIL的表现不同，初期可出现性格改变，如易怒、不礼貌、情感易变、否认有病和固执等，抑郁很少见；疾病晚期人格仍保存，能表达感情，渐出现对周围事物不关心，缺乏自发性活动。所有的病人可见假性延髓麻痹，一侧或两侧不对称的锥体束征，半数以上病人肌张力增高，30%出现

脑干症状如眼球运动障碍、眩晕和眼震，1/3出现运动障碍，约1/5出现轻度感觉障碍，个别有痉挛、上肢神经痛、下肢远端肌萎缩和味觉障碍，对本病的诊断并无特殊意义。多数病例可有脱发，较早(10～20岁)出现，分布于前额、头顶，广泛头发稀疏或秃头，周身汗毛正常或轻度减少，可见皮肤角化、溃疡、干皮症和色素斑等。80%的病人有急性腰痛史，多因腰椎间盘突出，半数以上的病人腰椎退行性变，部分病例MRI可见椎间盘变性和马尾受压，有的病例可见脊髓蛛网膜粘连和可疑神经纤维瘤，胸腰椎移行处是腰椎间盘突出的好发部位，易发生梗阻，提示腰痛绝非单一原因，可见驼背、变形性颈椎病等脊椎病变，龋齿很常见，可见双肘部变形、项韧带钙化、硬腭高等症状。治疗本病无特异疗法，有报告用噻氯匹定(ticlopidine)治疗可使卒中发作停止。一般在出现脑病症状10年内死亡，近年来随医疗及护理条件改善和加强可存活10～20年。MRI检查TWI可见大脑白质广泛高信号，基底核、脑桥及大脑脚常可见小的散在高信号，而CADASIL点状、斑状高信号逐渐融合，部分病例双亲和兄弟无临床症状时，MRI检查未见异常。DSA半数以上无异常，其余病例可见小动脉管壁蛇行，部分病例的粗大动脉可见动脉硬化。SPECT检查可见广泛或以额叶为主的脑血流降低，无抗核抗体等。福武(1992)提出CARASIL的诊断标准，目前采用部分修正标准：1.40岁前出现症状，临床呈进行性(有时可短暂性停顿)智能低下、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等，影像学病变以弥漫性皮质下白质为主。2.早年(10～20岁)出现秃头或广泛头发稀疏。3.急性反复腰痛，伴变形性脊椎病或椎间盘突出。4.血压＜140mm/90mmHg，未服过降压药。5.无肾上腺白质营养不良等侵犯脑白质的疾病。具备以上5项为确诊(defi