Entyvio(vedolizumab)维多珠单抗使用说明书

New/0Entyviovedolizumab2014年5月20日，美国FDA批准Entyvio(Vedolizumab)维多珠单抗注射液用于治疗中重度溃疡性结肠炎成人患者及中重度节段性回肠炎(克罗恩氏病)成人患者。Entyvio被批准用于治疗那些使用一种或更多种标准治疗药物(糖皮质激素、免疫调节剂或肿瘤坏死因子阻断剂药物)不能产生足够响应的病症。药品名称商品名：Entyvio通用名：vedolizumab中文名称：维多珠单抗给药途径：为静脉使用美国初次批准：2014年适应证和用途Entyvio是一种整合素受体拮抗剂适用为：成年溃疡性结肠炎(UC)⑴成年有中度至严重活动性UC患者，对一种肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂或免疫调节剂已反应不足，失去反应，或不能耐受；或对皮质激素已反应不足，不能耐受，或显示依赖性：诱导和维持临床反应诱导和维持临床缓解改善内窥镜粘膜外观实现无皮质激素缓解成年克罗恩病［Crohn'sDisease］（CD）⑵有中度至严重活动性CD成年患者，对一种TNF阻滞剂或免疫调节剂已反应不足，失去反应，或不能耐受；或对皮质激素已反应不足，不能耐受，或显示对依赖性：实现临床反应实现临床缓解实现无皮质激素缓解剂量和给药方法⑴在UC和CD中推荐剂量：在零，2和6周时，历时约30分钟静脉输注300mg而其后每8周。⑵在第14周时没有显示治疗获益的患者终止Entyvio。⑶必须用无菌注射用水重建Entyvio冻干粉和给药前必须稀释在250mL无菌0.9%氯化钠。对完整重建和稀释指导见完整处方资料。⑷在重建和稀释4个小时内给予输注溶液。⑸在开始用Entyvio治疗前（按照当前免疫接种指导原则）给予患者所有最新免疫接种。剂型和规格注射用：300mg冻干维多珠单抗在一个单次使用20mL小瓶。禁忌证对Entyvio或其任何赋形剂曾有已知严重或严重程度超敏性反应患者。⑴超敏性反应（包括过敏性反应）：如发生过敏反应或其他严重过敏反应终止Entyvio。⑵感染：有活动性，严重感染患者建议不用Entyvio治疗直至感染被控制。当用Entyvio治疗发生严重感染患者中考虑不给Entyvio。⑶进行性多灶性脑白质病：尽管在Entyvio临床试验没有观察到病例，用另一种整合素受体拮抗剂治疗患者中曾导致JCV［乳头多瘤空泡病毒］感染导致进行性多灶性脑白质病（PML）和死亡。不能除外PML的风险。监视患者任何新神经学体征和症状或恶化。不良反应最常见不良反应（发生率三3%和三1%较高于安慰剂）：鼻咽炎，头痛，关节炎，恶心，发热，上呼吸道感染，疲乏，咳嗽，支气管炎，流感，背痛，皮疹，瘙痒，窦炎，口咽痛，和肢体疼痛。完整处方资料适应证和用途成年溃疡性结肠炎Entyvio（维多珠单抗）是适用为：在有中度至严重活动性溃疡性结肠炎成年患者对一种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂或免疫调节剂已反应不足与，失去反应，或不能耐受；或皮质激素反应不足与，不能耐受，或显示对依赖性。成年克罗恩病Entyvio（维多珠单抗）是适用为：在成年有中度至严重活动性克罗恩病患者对一种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂或免疫调节剂已反应不足与，失去反应，或不能耐受；或对皮质激素已反应不足与，不能耐受，或显示依赖性。剂量和给药方法重要给药指导历时30分钟静脉输注给予Entyvio。不能给予静脉推注或丸注。Entyvio冻干粉必须用注射用无菌水被重建和给药前稀释在250mL无菌0.9%氯化钠注射液［见剂量和给药方法（2.4）］。输注完成后用30mL无菌0.9%氯化钠注射液冲洗。应由卫生专业人员给予Entyvio，准备处理超敏性反应包括过敏性反应，如它们发生。应有立即使用被可供利用适当监视和医学支持措施。输注期间观察患者和直至输注完成。Entyvio的给药前用Entyvio开始治疗前，所有患者应按照当前免疫接种指导原则更新至今。有溃疡性结肠炎或克罗恩病成年中剂量在有溃疡性结肠炎或克罗恩病成年中Entyvio的推荐剂量是在零，2和6周和其后每8周通过静脉输注给予300mg。直至周14显示无治疗获益证据的患者终止治疗。剂型和规格注射用Entyvio：为重建300mg维多珠单抗为冻干饼在单次剂量20mL小瓶。禁忌证已知对Entyvio或其任何赋形剂曾有严重或严重程度超敏性反应患者（例如呼吸困难,支气管痉挛，荨麻疹，脸红，皮疹和心率增加）禁忌Entyvioo输注相关反应和超敏性反应在UC试验I和II和CD试验I和III中，发生超敏性反应包括一例过敏性反应（1/1434患者［0.07%］）。过敏反应曾观察到包括呼吸困难，支气管痉挛，荨麻疹，脸红，皮疹，和血压和心率增加。研究人员评估严重程度主要为轻至中度。其他生物药物经验提示对Entyvio超敏性反应和过敏性反应在从输注期间或输注后立即至输注后几小时可能随发作时间变化。如发生过敏性反应或其他严重过敏反应，立即终止给予Entyvio和开始适当治疗（如，肾上腺素和抗组织胺类）。感染用Entyvio治疗患者是处于发生感染风险增加。在临床试验用Entyvio比安慰剂发生率更高最常见报道的感染涉及上呼吸道和鼻粘膜（如，鼻咽炎，上呼吸道感染）。用Entyvio治疗患者还曾报道严重感染，包括肛门脓肿，脓血症（有些致命性），结核，沙门氏菌败血症，李斯特菌脑膜炎，贾第虫病和巨细胞病毒结肠炎。在有活动性，严重感染患者中建议不使用Entyvio直至感染被控制。当用Entyvio治疗发生严重感染患者中考虑不给治疗。在有复发性严重感染病史患者当考虑使用Entyvio谨慎对待。按照当地实际考虑筛选结核（TB）o对进行性多灶性脑白质病（PML）。进行性多灶性脑白质病另一个整合素受体拮抗剂曾与进行性多灶性脑白质病（PML）关联，一种罕见和经常致命性机遇性中枢神经系统（CNS）感染。PML是由约翰•坎宁安病毒［JohnCunninghamJC］所致和典型地只发生在免疫受损患者中。在Entyvio临床试验中，患者被积极监视PML与经常和常规筛选，和必要时评价任何新，不能解释的神经学症状。在至少24个月暴露零例PML被鉴定，不能除外PML风险。根据这个资料不能做与其他整合素受体拮抗剂比较性安全性声称。监视用Entyvio患者任何神经学体征和症状的新发作，或恶化。PML关联典型地体征和症状是多样，跨越天至周进程，和包括机体一侧进行性软弱或四肢笨拙，视力障碍，和思维，记忆和方向变化导致混乱和性格变化。缺陷的进展通常跨越周或月导致死亡或严重残疾。如果怀疑PML，不给Entyvio和咨询神经学家；如确证，永久终止给药。肝损伤接受Entyvio患者曾有转氨酶和/或胆红素升高报告。一般说来，转氨酶升高和没有阻塞的胆红素升高的组合一般地认为是可能导致死亡或在有些患者中需要肝移植的严重肝损伤预测指标。有黄疸或其他显著肝损伤证据患者映终止Entyvio。活和口服疫苗开始用Entyvio治疗前，所有患者应按照当前指导原则更新所有免疫接种。接受Entyvio患者可接受各种非-活疫苗（如，流感疫苗）和如获益胜过风险可接受活疫苗。没有关于接受Entyvio患者被活疫苗继发传播感染的数据。不良反应在警告和注意事项节中还详细讨论以下项：♦输注相关反应和超敏性反应♦感染♦进行性多灶性脑白质病・肝损伤输注相关反应和超敏性反应在临床试验中Entyvio给予后曾报道严重输注相关反应和超敏性反应包括过敏性反应。InUC试验I和II和克罗恩病试验I和III,一例过敏性反应［用Entyvio治疗患者1/1434例（0.07%）］由一例克罗恩病患者在第二次输注期间报告（被报告症状为呼吸困难，支气管痉挛，荨麻疹，脸红，皮疹和血压和心率增加）和用终止输注和用抗组织胺和静脉氢化可的松［hydrocortisone］治疗处理。在UC试验I和II和CD试验I和III中，用Entyvio治疗患者4%和用安慰剂治疗患者3%经受输注-相关反应（IRR）。用Entyvio治疗患者最频繁观察到（报道两次以上）IRR是恶心，头痛，瘙痒，眩晕，疲乏，输注相关反应，发热，荨麻疹和呕吐在所有用Entyvio治疗患者这些不良反应各自发生<1%）和无个体不良反应报道发生率1%以上。这些反应一般地发生输注后头2小时内和无治疗解决或抗组织胺和/或静脉氢化可的松治疗后解决。用Entyvio治疗患者由研究人员评估小于1%有输注相关反应［IRRs］为严重，而需要终止研究治疗的IRRs发生率<1%。在临床试验中，对有轻度IRRs或超敏性反应患者，医生被允许在下次输注前用标准医学治疗预治疗（如，抗组织胺，氢化可的松e和/或对乙酰氨基酚［acetaminophen］）。感染在UC试验I和II和CD试验I和III中，用Entyvio治疗患者感染率为0.85每患者-年和用安慰剂治疗患者0.7每患者-年。感染主要地鼻咽炎，上呼吸道感染，窦炎，和泌尿道感染组成。2%患者由于感染终止Entyvio。在UC试验I和II和CD试验I和III中，用Entyvio治疗患者严重感染率为0.07每患者-年和用安慰剂治疗患者为0.06每患者-年。克罗恩病患者比溃疡性结肠炎患者严重感染更常见，而克罗恩病患者肛门脓肿是最频繁报道的严重不良反应。跨越48个月，严重感染率没有增加。在对照-和开放长期延伸试验用Entyvio治疗成年中，曾报道严重感染，包括肛门脓肿，脓毒血症（有些致命性），结核，沙门氏菌败血症，李斯特菌脑膜炎，贾第虫病和巨细胞病毒结肠炎。在UC试验I和II和CD试验I和III中,败血症，包括细菌性败血症和败血症休克，用Entyvio治疗患者被报道在4/1434例(0.3%)和用安慰剂治疗患者2/297(0.7%)。这些试验期间，两例克罗恩病用Entyvio治疗患者由于报道的败血症或败血症休克死亡；这些患者都有显著合并症和复杂住院过程造成死亡。在一项开放长期延伸试验，报道另外脓毒血症病例(有些致命性)，包括细菌性败血症和败血症休克。溃疡性结肠炎或克罗恩病接受Entyvio患者脓毒血症率为2每1000患者-年。在临床试验中，所有患者被筛选结核。用Entyvio对照试验期间一例潜伏，肺结核被诊断.开放试验期间被诊断肺结核另外病例。所有这些观察到病例发生美国外，而没有患者有肺外表现。肝损伤接受Entyvio患者曾报道转氨酶和/或胆红素的升高。在UC试验I和II和CD试验I和III中，三例患者报道肝炎严重不良反应，表现为转氨酶的升高有或无胆红素的升高和症状与肝炎一致(如，全身乏力，恶心，呕吐，腹痛，厌食)。这些不良反应发生在2至5剂Entyvio后；但是，根据病例报道信息不清楚是否反应表明药物诱导活自身免疫病因。所有患者治疗终止后恢复有些需要皮质激素治疗。在对照试验中，用Entyvio治疗患者和用安慰剂治疗患者ALT和AST升高三3XULN的生率为＜2%。在开放试验中观察到另外一例肝炎病例。药物相互作用那他珠单抗[Natalizumab]因为PML和其他感染风险增加潜能，避免Entyvio与那他珠单抗的同时使用。TNF阻滞剂因为感染风险增加的潜能，避免Entyvio与TNF阻滞剂的同时使用。活疫苗只有如获益胜过风险时活疫苗可与Entyvio同时给予。特殊人群中使用妊娠在妊娠妇女中没有用Entyvio研究。在动物生殖研究用静脉给予维多珠单抗至兔和猴在剂量水平人推荐剂量20倍未观察到胎畜危害。因为动物生殖研究是总是不能预测人类反应，只有人对母亲的获益胜过对未出生儿童风险时才应在妊娠期间使用。哺乳母亲不知道人乳汁中是否存在维多珠单抗。在哺乳猴乳汁中检测到维多珠单抗。当维多珠单抗给予哺乳妇女时谨慎对待。儿童使用尚未确定在儿童患者中Entyvio的安全性和疗效。老年人使用Entyvio的临床试验没有包括充分数量年龄65和以上(对照3期试验期间用Entyvio治疗年龄65和以上Crohn's和溃疡性结肠炎患者46例)患者不能确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。但是，观察到这些患者和较年轻患者间安全性或有效性无总体差别，而其他报道的临床经验没有鉴定到老年人和较年轻患者间反应的差别。临床药理学作用机制维多珠单抗是一种人源化单克隆抗体与a4B7整合素特异性结合和阻断a4B7整合素与粘膜地址素细胞［addressincell］粘附分子-l(MAdCAM-l)的相互作用和抑制记忆T』林巴细胞跨越内皮进入胃肠道发炎实质组织的迁移。维多珠单抗不结合至或抑制h4B1和aEp7整合素的功能和不拮抗a4整合素与血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的相互作用。优先地迁移进入胃肠道的记忆T-淋巴细胞一个离散子集的表面上表达a4p7整合素。MAdCAM-1是主要地在肠道内皮细胞上表达细胞和在T』林巴细胞归巢［homing］至肠道淋巴组织中起至关重要作用。而a4B7整合素与MAdCAM-1的相互作用对溃疡性结肠炎和克罗恩病的标志［hallmark］的慢性炎症有重要贡献。药效动力学在临床试验中用Entyvio在剂量范围从0.2至10mg/kg（其中包括推荐剂量外的剂量），观察到涉及在肠道免疫监视循环淋巴细胞的子组上a4p7受体的饱和。在用Entyvio临床试验中在剂量范围从0.2至10mg/kg和180至750mg（其中包括推荐剂量外的剂量）在健康受试者中和在有溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中，维多珠单抗不升高嗜中性，嗜碱性，嗜酸性，B-辅助和细胞毒性T淋巴细胞，总记忆辅助T淋巴细胞，单核细胞或天然杀伤细胞。从2期溃疡性结肠炎患者暴露于Entyvio共4或6周与安慰剂对照比较在直肠活检标本中通过组织病理学观察到胃肠道炎症减低。在一项14例健康受试者的研究中,Entyvio不影响脑脊液［CSF］中CD4+淋巴细胞计数,CD8+淋巴细胞计数，或CD4+:CD8+比值。药代动力学溃疡性结肠炎和克罗恩病患者在周0和2,给予300mgEntyvio作为历时30分钟静脉输注从周6开始接着每8周300mgEntyvio观察到相似药代动力学。观察到持久抗-维多珠单抗抗体的存在大幅度减低维多珠单抗血清浓度，在周6和52（n=8）或至不可检测或忽略不计的水平。维多珠单抗清除依赖于线性和非线性两种途径；非线性清除随浓度增加而减低。群体药代动力学分析表明在300mg剂量线性清除约0.157L/day，血清半衰期约25天，和分布容积约为5L。14例健康受试者在单次静脉给予450mgEntyvio（推荐剂量1.5倍）在5周时脑脊液（CSF）中未检测到维多珠单抗。特殊人群群体药代动力学分析显示疾病状态的严重程度，体重，用TNF阻滞剂治疗，前治疗年龄（18至78岁），血清白蛋白，共同给予免疫调节剂（包括硫唑嘌吟［azathioprine］,6-巯基嘌吟［6-mercaptopurine］,氨甲喋吟［methotrexate］），和共同给药氨基水杨酸［aminosalicylates］对Entyvio的药代动力学没有临床上意义影响。尚未在有肾或肝功能不全患者中研究维多珠单抗的药代动力学。非临床毒理学癌发生，突变发生，生育力受损尚未在动物中进行长期研究评价维多珠单抗的致癌性潜能。尚未进行研究评价维多珠单抗生育力受损可能性或致突变性潜能。临床研究溃疡性结肠炎中临床研究在有中度至严重活动性溃疡性结肠炎（UC）定义为Mayo评分6至12与内窥镜亚评分2或3成年患者的两项随机化，双盲，安慰剂-对照试验（UC试验I和II）中评价Entyvio的安全性和疗效。Mayo评分范围从零至12和有四个子分量表［subscales］:即粪便次数，直肠出血，内窥镜发现，和医生全面评估，各自评分从零（正常）至3（最严重）。一个内窥镜亚评分2被定义为明显红斑，缺乏血管模式，松散，和糜烂；一个内窥镜