【医学课件大全】维A酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用 (99p)

维A酸类在银屑病及重症角化

性皮肤病的临床应用张锡宝教授1上世纪20年代，人们从认识视黄醇〔Retinol，维生素A〕开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用，人们开始对维A酸及其化合物的研究Karrer〔1921〕测出了维生素A的结构式1925年Wolbach发现了维生素A缺乏后的一系列皮肤黏膜的病症1942年维生素A人工合成1955年13-顺维甲酸被人工合成1968年Roche公司研制维生素A，合成了以1500余种化合物统称为Retinoids1972年Bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合〔在中国上市应用约在80年底末，90年代初〕2维A酸类药物的分类根据目前的研究进展，将维A酸分为三代第一代维A甲酸：代表全反式维甲酸〔维A酸〕13-顺维甲酸〔异维A酸〕维胺脂口服吸收差，临床效能低，以外用为主〔维胺脂〕3第二代维A酸类〔单芳香族维A酸〕乙曲替脂〔Ertetinate,Tigason〕乙曲替酸〔Acitritine,Neotigation〕1997年6月FDA核准由此替代Tigason口服吸收好，疗效是第1代的10倍〔效能〕副作用也明显增大4第三代--芳香维A酸乙脂〔Arotinoidethylester，Aroshen〕阿达帕林〔Adapalene〕他扎罗汀〔Tazarotene〕贝扎罗汀〔Bexarotene〕1999，FDA推荐用于CTCL5药代动力学维胺脂口服吸收差，血浆半衰期约1小时异维A酸口服吸收优于维胺脂，血浆半衰期约20小时，口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应〔first-pass〕后再进行肝肠循环，血浆蛋白结合率为99%，其主要代谢物为4氧异维A酸〔4-oxoisotretinoin〕经尿类中排泄终结治疗后，维胺脂的有效浓度可维持2天，异维A酸约为10天，建议在一个月内避孕6乙曲替酸，乙曲替脂口服吸收好，尤其是与食物共服可增加2-5倍的吸收率，但吸收率有明显的个体差异乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的50倍，尤其在皮下脂肪内缓慢释放，因此其半衰期可达120-160天，而乙曲替酸约为2天警示：停药后3年可以怀孕〔美国〕欧洲为2年7维A酸作用-1调节KC的增殖与分化，调节KC的终末分化，抑制其增殖抑制皮脂腺分泌，延长皮脂腺细胞成熟过程，降低皮脂腺中增殖细胞比例，减少皮脂细胞数目，抑制皮脂腺细胞合成功能抗炎作用：抑制中性白细胞激起与趋化，抑制单核细胞功能，抑制活酶体释放，及皮肤中胶原酶与明胶酶的合成8维A酸作用-2抑制色素的形成抑制色素及色素细胞在KC中的转移过程抑直酪胺酸酶的活性，减少黑色素的形成免疫调节抑制淋巴细胞增殖，增加皮肤中单细胞数量辅助抗体形成9维A酸作用-3抗肿瘤及增生作用抑制鸟胺酸酸羟酶活性，减少聚胺的产生，抑制蛋白合成，发挥抗增生作用。抑制肿瘤的转移及增殖过程，增加细胞的修复能力，发挥抗癌作用。10美国FDA核准用于治疗的疾病银屑病：浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病寻常痤疮：囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮皮肤T细胞淋巴瘤〔CutaneousTCellLymphoma,CTCL〕11维A酸类在皮肤病临床中的应用重度痤疮囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮银屑病浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病角层下脓疱病角化异常性皮肤病鱼鳞病张锡宝曾抗温炬等角膜炎鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报中华皮肤科杂志，2004，37；387-89。张锡宝何玉清罗权阿维A治疗1例表皮松解角化过度型鱼鳞病，中华皮肤科杂志，2005，38：688。12毒副作用1.致畸心血管、面部发育、眼、听力、中枢神经、骨、肌肉、肛门、外阴等发育不全、流产、早产、死胎等第一代：停药至少1个月方可妊娠第二代：停药2年至3年方可妊娠〔美国FDA3年，欧洲2年〕132.皮肤及黏膜皮肤：枯燥、搔痒、掌跖脱屑〔Retinoiddermatitis〕脆性增加；光敏、化脓性肉芽肿、跖掌针刺样疼痛黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜枯燥、鼻出血、眼干、视力模糊、睑结膜炎、夜盲、畏光、青光眼；胃肠道：恶心、腹泻、腹痛、食欲下降；毛发：脆性增加、枯燥、脱落、毛囊炎；指甲：甲剥脱、甲沟炎、营养不良、脆性增加

王艳芳陈晓滢张锡宝等角膜炎鱼鳞病耳聋综合征患者的护理中华护理杂志。2005，40：366-67。142。皮肤及黏膜副作用光敏性皮炎，由Tretinoin外用引起的报告；口唇复发性疱疹，由Isotretinoin口服引起的报告；BirnerAMetal:Photosensitivityassociatedwithfluouracil,prochlorperazine,andtopicaltretinoin;Pharmacotherapy,.2001,21(2);258-60.YaziciAC,etal;Recurrentherpeslabialisduringisotretinointherapy:istheraroleforphotosensitivity,IEurDermatolVenereol2006,20(1),93-95.153.中枢神经系统头痛、头晕、头胀、乏力、失眠、局部可能产生抑郁〔极少自杀倾向〕，偶有颅内高压、假性脑瘤164.代谢甲状腺功能低下糖尿病高尿酸血症〔痛风〕高钙血症175.骨骼与肌肉系统〔慢性毒性〕骨痛、肌痛、关节疼痛骨刺、骨垢形成、脊柱前后韧带钙化〔骨化〕外周肌腱、韧带钙化〔骨化〕骨生长缓慢、骨垢闭合、骨质疏松18实验室检查异常1.血脂异常高甘油三脂：胰腺炎、发疹性黄瘤胆固醇、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白上升高密度脂蛋白下降2.肝功异常〔多为一过性〕AST、ALT上升碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶上升胆红素上升、中毒性肝炎〔少见〕193.血液系统异常白细胞下降粒细胞下降血小板减少血小板增多〔罕见〕20银屑病治疗机理确切机理不清楚可能机理：调节表皮KC的分化减少红斑、鳞屑及皮损的侵润及厚度调节免疫功能，抑制皮损〔表皮、真皮〕的炎症反响温炬，张锡宝，罗权。阿维A治疗前后对银屑病患者VEGF表达的影响，中华皮肤科杂志，2006，38，540-43。21临床应用斑块型银屑病初始剂量20-50mg/day〔60-70kg〕体重视情况可加大剂量一般起效时间为7-10天与MTX相比更为平安，特别为外周血像无急性效应当平安控制病症后，可减量至每日10-20mg或隔日20mg22临床应用脓疱性银屑病初始剂量20-50mg/day〔60-70kg〕体重视情况可加大剂量一般起效时间为10天当平安控制病症后，可减量至每日10-20mg或隔日20mg朱慧兰，罗权，张锡宝。阿维A治疗掌跖脓庖病68例，中华皮肤科杂志，2005，38，653。23临床应用脓疱性银屑病总例数：68男31，女37年龄17-63，平均：41。6病期：1月-11年；26例患者一年以上。24临床应用脓疱性银屑病用法：

Max:50mg/dayDuriationoftreatment:4weeks;Maintance:10mg/day;Duriationofmaintance;12weeks25临床应用脓疱性银屑病Response:Cured:49/72%;Goodresponse:12/17.6%;Mild:6/8.8%;Fair:1/1.5%26临床应用脓疱性银屑病Sideeffects;Dryskin;6/8.8%;Prutius:3/4.4%.Serology,renal,liverfunctionwereinnormalrange.27临床应用本卷须知禁酒或用Isotretinoin替代〔t1/2=10-20hs〕初始剂量1-1.5mg/kg/day，可以与中效类固醇软膏外用，每日2次，有显著效果〔尤其对PPP〕严格避孕28维A酸类在皮肤病临床中的应用1.日光性皮肤病日光性毛囊炎日光性角化症盘状红斑狼疮系统性红斑狼疮色素性干皮病292.肿瘤基内幕胞癌Bowen’s病病毒疣〔生殖器、寻常疣、疣状表皮发育不良〕样肉芽肿〔MF〕Kaposis’s肉瘤鳞状细胞癌郎汉氏细胞组织细胞增生症〔LCH〕皮肤T细胞淋巴瘤〔CTCL〕303.苔癣类皮肤病淀粉样苔癣光泽苔癣扁平苔癣硬化性萎缩性苔癣314.大疱性皮肤病残毁性表皮溶解性大疱病大疱性表皮松懈症慢性家族性良性天疱疮〔Hailey-Haileydisease〕IgA落叶型天疱疮32角化异常性皮肤病乳头过度角化症毛周角化症汗孔角化症砷中毒〔角化症〕进行性对称性红斑角化症可变性红斑角化症〔EKV〕张锡宝罗权阿维A治疗儿童角化性疾病研究现状国际皮肤性病学杂志，2006，32；136-38。33其它-1环状肉芽肿单纯疱疹疱疹样脓疱疮痣样基内幕胞癌综合症掌跖脓疱疮连续性肢端皮炎面部脓疱病34其它-2Reiter’s综合症酒渣结节病硬皮症硬化性黏液肿皮脂腺肥大症脂溢性皮炎脂溢性脱发35其它-3粉刺样痣大汗腺炎阴部的硬化性萎缩性苔疣阿氟它溃疡36Off-labelDermatologicalUsesRosaceaHidradenitisSuppurativaandDissectingCellulitisoftheScalpDarier’sDiseasePityriasisRubraPilarisIchthyosiformDermatosesChemopreventionofMalignancyLupusErythematosusLichenPlanus

StephenEetaleds,ComprehensiveDermatologicDrugTherapy,2ed.SaundersCo,USA2007,275-300.37重症角化性皮肤病、治疗情况，疗效，副作用等相关情况评价38表115例儿童患者治疗及随访情况编号性别年龄(岁)诊断治疗剂量(mg/kg/day)初诊体重（kg）随访体重（kg）维持剂量(mg/kg/day)初诊身高(cm)随访身高(cm)随访时间（月）疗效评价1男5LI0.7726320.3112713612痊愈2女1LI0.776.5100.50707812痊愈3男8LI0.8025360.5612113816显效4女8LI0.8324280.361251329痊愈5男5LI1.0015170.29126127.59痊愈6女6LI0.9715.5160.931081096显效7男5LI0.9521230.221121146痊愈8男5BIE1.0714170.291061109痊愈9男4BIE0.7713150.3310310612痊愈10女11BIE0.8336380.2614014618痊愈11女13BIE0.9542420.241571576痊愈12男4IH1.0015180.8310110814无效13男5NBIE1.0015160.94107108.57显效14男6PRP0.831822--11013632痊愈15男7PRP1.002023--11812612痊愈

0.90±0.13

0.47±0.32

39表115例儿童患者治疗及随访情况表2阿维A治疗成人重症角化性皮肤病随访情况编号性别年龄诊断治疗剂量(mg/kg.day维持剂量(mg/kg.day随访时间（月）疗效评价16女20BIE0.770.297痊愈17女17BIE0.780.296痊愈18男17BIE0.830.338痊愈19女17KID0.830.1035痊愈20女17PSE0.820.2017痊愈21男20PSE0.670.0813痊愈22男17GP0.77--8痊愈23女19ILVEN0.69--10痊愈

0.77±0.160.22±0.16

40表4乙曲替酸治疗儿童遗传角化性皮肤病的剂量情况报告人诊断例数治疗量mg/kg·day-1维持量mg/kg·day-1随访时间（月）报告时间YuinchewetalHI210.592003SultanetalPPK10.670.33—2002SaracogluetalLINBIE21—92002RobinetalEKV110.6762002RobertoetalHI110.75122001LacouretalLIBIENBIE280.450.490.5-291996Steijlenetal△LI7≥35≤25—1994Blanchet-BardonetalIVPPK120.7——1991合计

540.83±0.280.48±0.23

41系统副作用观察42系统副作用观察副作用Lacouretal(n=28)张锡宝等(n=23)X2P唇炎93%65.2%4.4920.034口干7%30.4%3.2470.072皮肤脆性增加32%34.8%0.0400.842脱发11%13.0%0.0350.930头疼7%4.3%0.0350.930食欲下降08.7%0.7520.386皮肤瘙痒43%39.1%0.0720.788听力障碍04.3%1.2420.265肝酶变化14%8